Lipidsyntese

• Fosfatidat


  Forløper for lagringslipider og mange membranlipider
• Triacylglyserolsyntese og fosfolipidsyntese


  1. Begynner med forløperen fosfatidat (diacylglyserol 3-fosfat)

  2. Fosfatidat dannes ved tillegg av to fettsyrer til glyserol 3-fosfat

  3. Fosfatidat først acyleres av en mettet acyl CoA for å danne lysofosfatidat, som igjen vanligvis acyleres av umettede acyl COA for å danne fosfatidat

  4. Triacylglyserol blir syntetisert fra fosfatidat i to trinn

  5. Syntesen av triacylglyserol fullføres av et triacylglyserolsyntasekompleks som er bundet til endoplasmatisk retikulum-membranen

  6. Fosfatidat hydrolyseres for å gi diacylglyserol (DAG), som deretter acyleres til triacylglyserol
• Stiene divergerer ved fosfatidat
• Leveren er hovedsiden for triacylglyserolsyntese. Fra leveren transporteres triacylglyseroler til muskler for bruk som drivstoff eller til fettvev for lagring. Omtrent 85% av en ikke-overvektig persons energi lagres som triacylglyseroler, hovedsakelig i fettvev
• Fosfolipidsyntese


  1. Krever aktiverende forløpere

  2. Fosfatidat er også en forløper for fosfolipider

  3. Fosfolipidsyntese, som foregår i endoplasmatisk retikulum, krever kombinasjonen av en diacylglyserol med en alkohol

  4. En av komponentene må aktiveres, avhengig av kilden til reaktantene
• Syntese fra en aktivert diacylglyserol


  1. Reaksjon av fosfatidat med cytidin trifosfat (CTP) for å danne cytidin difosfodiacylglyserol (CDP-diacylglyserol)

  2. Den aktiverte fosfatidyl-enheten reagerer med hydroksylgruppen til en alkohol

  3. Hvis alkoholen er inositol, er produktene fosfatidylinositol og cytidinmonofosfat (CMP)

  4. Påfølgende fosforyleringer av fosfatidylinositol katalysert av spesifikke kinas-er fører til syntesen av fosfatidylinositol 4,5-bisfosfat

  5. Hvis alkoholen er fosfatidylglyserol, er produktene difosfatiaglyserol (kardiolipin) og CMP
• Denne reaksjonen, lik mange biosynteser, drives fremover av hydrolysen av pyrofosfat
• I eukaryoter blir kardiolipin syntetisert i mitokondriene og er lokalisert eksklusivt i de indre mitokondrielle membranene
• Syntese fra en aktivert alkohol


  1. Etanolamin fosforyleres av ATP for å danne prekursoren, fosforyletanolamin

  2. Denne forløperen reagerer deretter med CTP for å danne den aktiver-te alkoholen, CDP-etanolamin

  3. Fosforyletanolamin-enheten i CDP-etanolamin overføres deretter til en diacylglyserol for å danne fosfatidyletanolamin
• Sfingolipider blir syntetisert fra ceramid
• Fosfolipider, med deres glyserolrygger, er ikke den eneste typen membranlipid
• Sfingolipider, med en ryggrad av sfingosin i stedet for glyserol, finnes i plasmamembranene til alle eukaryote celler, selv om konsentrasjonen er høyest i cellene i sentralnervesystemet
• Syntese av sfingolipider


  1. Palmitoyl CoA og serin kondenserer for å danne 3-ketosfinganin

  2. 3-ketosfinganin reduseres til dihydrosfingosin

  3. Dihydrosfingosin blir konvertert til ceramid med tillegg av en langkjedet acyl CoA til aminogruppen av dihydrosfingosin etterfulgt av en oksidasjonsreaksjon for å danne den trans dobbeltbindingen

  4. Den terminale hydroksylgruppen til ceramid blir også substituert for å danne en rekke sfingolipider
• Fosfatidinsyre fosfatase


  Et nøkkelenzym i lipidmetabolismen
• Regulering av lipidsyntese


  Fosfatidinsyre fosfatase (PAP), i samspill med diacylglyserol kinase, spiller en nøkkelrolle
• Fosfatidinsyre fosfatase


  Kontrollerer i hvilken grad triacylglyseroler blir syntetisert i forhold til fosfolipider og regulerer typen fosfolipider som syntetiseres
• Når PAP-aktiviteten er høy


  1. Fosfatidat dephosphorylated og diacylglyserol produsert

  2. Diacylglyseroler kan konverteres til triacylglyseroler
• Når PAP-aktiviteten er lavere


  Fosfatidat brukes som en forgjenger for forskjellige fosfolipider
• Fosfatidat


  Et signalmolekyl som regulerer veksten av endoplasmatisk retikulum og kjernemembraner og fungerer som en kofaktor som stimulerer uttrykket av gener i fosfolipidsyntese
• Regulering av PAP-aktivitet


  1. CDP-diacylglyserol, fosfatidylinositol og kardiolipin forbedrer PAP-aktiviteten

  2. Sfingosin og dihydrosfingosin hemmer den
• Tapet av PAP-funksjon forhindrer normal utvikling av fettvev, noe som fører til lipodystrofi (alvorlig tap av kroppsfett) og insulinresistens
• Overflødig PAP-aktivitet resulterer i fedme
• Kolesterol


  Syntetiseres fra acetyl Coenzym A i tre stadier
• Kolesterol er vitalt for kroppen: det opprettholder riktig fluiditet av dyrecelle membraner og er forløperen til steroidhormoner
• Syntese av kolesterol


  1. Dannelse av isopentenylpyrofosfat fra acetyl CoA

  2. Dannelse av 3-hydroksy-3-metylglutaryl CoA (HMG CoA) fra acetyl CoA og acetoacetyl CoA

  3. Reduksjon av HMG CoA til mevalonat

  4. Konvertering av mevalonat til 3-isopentenylpyrofosfat

  5. Syntese av squalene fra isopentenylpyrofosfat

  6. Cyclisering av squalene til kolesterol
• Kolesterol syntese


  Reguleres på flere nivåer
• Kolesterol


  Kan fås fra dietten, eller det kan syntetiseres de novo
• En voksen på en lav-kolesterol diett syntetiserer typisk omtrent 800 mg kolesterol per dag
• Lever


  Et hovedsted for kolesterol syntese hos pattedyr, selv om tarmen også danner betydelige mengder
• Hastigheten på kolesterol formasjon


  Svært responsiv til den cellulære nivået av kolesterol
• Tilbakemeldingsregulering av kolesterol syntese


  Formidles primært av endringer i mengden og aktiviteten til 3-hydroksy-3-metylglutaryl CoA reduktase (HMG-CoA reduktase)
• Regulering av HMG-CoA reduktase


  1. Hastigheten på syntesen av HMG-CoA reduktase mRNA kontrolleres av sterolregulerende element-bindende protein (SREBP)

  2. Hastigheten på translasjonen av HMG-CoA reduktase mRNA hemmes av nonsterol metabolitter avledet fra mevalonat så vel som av kostholdskolesterol

  3. Nedbrytningen av HMG-CoA reduktase er strengt kontrollert
• En kombinasjon av disse tre regulatoriske enhetene kan endre mengden av enzymet i cellen mer enn 200 ganger
• Fosforylering


  Reduserer aktiviteten til HMG-CoA reduktase
• ATP-nivået er lavt


  Kolesterol syntese stopper
• Lipoproteiner


  Transporterer kolesterol og triacylglyseroler gjennom organismen
• Kolesterol og triacylglyseroler blir primært produsert i leveren, men de blir brukt av vev over hele kroppen
• Transport av kolesterol og triacylglyseroler


  1. Pakkes inn i lipoproteinpartikler

  2. Partikkelen består av en kjerne av hydrofobe lipider omgitt av en skall av mer polare lipider og proteiner

  3. Protein-komponentene (kalt apoproteiner) har to roller: de løser opp hydrofobe lipider og inneholder celletargeteringssignaler
• Klassifisering av lipoproteinpartikler etter økende tetthet


  • Kylomikroner
  • Kylomikronrester
  • Svært lavdensitetslipoproteiner (VLDL-er)
  • Mellomdensitetslipoproteiner (IDL-er)
  • Lavdensitetslipoproteiner (LDL-er)
  • Høydensitetslipoproteiner (HDL-er)
• Transport av triacylglyseroler og kolesterol fra leveren


  1. Eksporteres ut i blodet i form av svært lavdensitetslipoprotein

  2. Triacylglyseroler i VLDL-er hydrolyseres av lipaser på kapillæroverflater, og de frie fettsyrene tas opp i cellene

  3. Kolesterolrike rester, kalt mellomdensitetslipoproteiner, kan tas opp av leveren for behandling eller konverteres til lavdensitetslipoproteiner ved fjerning av flere triacylglyseroler