Farmacologie hemostase

• Hemostase

  Het stoppen van een bloeding uit een beschadigd bloedvat door de vorming van een hemostatische prop
• Processen van hemostase

  • vasconstrictie
  • plaatjesaggregatie
  • coagulatie --> fibrinenetwerk
  • fibrinolyse
• Trombotische en trombo-embolische aandoeningen

  • Trombotisch : Myocardinfarct
  • Trombo-embolisch : TIA, cerebraal infarct
• Trombose in arterie

  • Myocardinfarct
  • Herseninfarct

  
• Trombose in venen

  • DVT
  • Longembool
• Endotheelcel : inhibitie hemostase

  • vaatverwijdend : NO, PGI2
  • inhibitie bloedplaatje : PGI2 en NO + klaring mediatoren (ADP/ATP --> adenosine, opname van serotonine)
  • inhibitie stollingscascades

  * heparaansulfaat : bindt antitrombine-III --> capteert / inactiveert trombine

  * trombomoduline : activeert factor C --> inactivatie factor VA en VIIIa
• Proces bloedplaatjes

  • activatie : vormverandering & vrijgave granules
  • adhesie
  • aggregatie
  • stimulatie coagulatie

  
• Plaatjesactivering

  1. TX gaat op Receptor binden (Gq) → ip3 aangemaakt o.i.v PPLC → Ca vrijstelling uit SR → ca stijging!!! → zorgt voor afgifte granulen incl. ADP, serotonine en TXA2 → zorgen voor positieve feedback → activeren naburige plaatjes

  2. ADP heeft een eigen Receptor, negatief gekoppeld aan cAMP → cAMP zorgt hier voor minder ca vrijstelling

  
• Moleculen die zorgen voor inhibitie PLT activatie

  PGI2, adenosine, cGMP
• Farmacologische inwerking op plaatjesremming

  • ASA: irreversibele remmer cox 1 enzym
  • Clopidogrel: irreversibele inhibitor van P2Y12 R
  • Dypiridamol: remmer van FDE-V, meer cGMP, meer adenosine beschikbaarheid

  
• Acetylsalicylzuur ("Cardio-Aspirine")

  • Inactiveert COX-1 in het bloedplaatje door het actieve centrum irreversibel te acetyleren
  • Lage doses aspirine verlaagt de mortaliteit bij acuut coronair syndroom en secundaire preventie
• Farmacokinetische "selectiviteit" ASA

  • Lage dosis bereikt de systemische arteriën niet, geen remming COX (PGI2 vorming) in coronaire arterie, bloedplaatje circuleert en komt wel in de portale circulatie
• Farmacodynamische "selectiviteit" ASA

  • Inhibeert COX op een irreversibele wijze, endotheelcellen vervangen geacetyleerd (inactief) COX1, bloedplaatjes bevatten geen celkern dus kunnen geen enzymen aanmaken
• Clopidogrel

  Irreversible antagonist van ADP receptor (P2Y12), pro-drug waarvan de actieve metaboliet wordt gevormd door CYP2C19 metabolisatie
• Bloedplaatjes: COX 1 inhibitie

  • Geen de novo eiwit synthese => 7 dagen blokkade
  • Plaatjes bevatten geen celkern, dus kunnen geen enzymen aanmaken => het duurt 7 dagen tegen dat alle plaatjes vervangen zijn
• Clopidogrel

  Irreversible antagonist van ADP receptor (P2Y12)
• Clopidogrel en ASA zijn additief
• Dipyridamol

  • Is een anti-aggregantia en vasodilator
  • Inhibeert FDE-V (in bloedplaatje en EC)
  • Remt de opname van adenosine (door rode bloedcellen)

  
• Dipyridamol in combinatie met ASA

  Additief effect
• Dipyridamol

  • Bijwerking: perifere VD => hoofdpijn

  
• Plaatjesremmers: indicaties

  • Acuut coronair syndroom (ACS)
  • Acuut ischemisch herseninfarct (= beroerte)
  • Na plaatsing van een stent of by-pass surgery
  • Bij risico op MI of beroerte
• GPIIb-IIIa receptor antagonisten

  • Indicatie: PTCA procedures (hospitaal gebruik)
  • CAVE bloedingen
• Anticoagulantia

  • Gaan inwerken op de stollingscascade

  
• Vitamine K

  Noodzakelijke co-factor voor de aanmaak van stollingsfactoren : IX , VII , X , II
• Vitamine K

  • Fytomenadion (K1) : in voeding
  • Menaquinon (K2) : door enzymen, oa in de darmflora
• Indicaties voor vitamine K

  • Neonaat: hypoprothrombinemie (darmflora)
  • Vit K deficiëntie t.g.v. malabsorptie
  • Bij een overdosis van vitamine K-antagonisten
• Vitamine K "antagonisten"

  Inhiberen de regeneratie van vitamine K dus eigenlijk anti-metaboliet
• Warfarine

  • Snelle absorptie (1h), maar vertraagd effect (36h)
  • Variabele farmacokinetiek

  
• Monitoring van warfarine

  1. PT = protrombinetijd --> extrinsieke pathway (+ TF)

  2. aPTT = activated partial thromboplastin time --> intrinsieke pathway (+ silica)

  3. ACT = activated clotting time --> + F-VIIa aan volbloed

  
• Ongewenste effecten van warfarine

  • Bloedingen
  • Teratogeen

  
• Heparine

  Sterk anti F-IIa en zwak anti F-Xa
• Gefractioneerde heparines

  • Sterkt anti F-Xa, zwak anti F-IIa
  • Gaat hoger op de cascade inwerken

  
• Ongefractioneerde heparine (UFH)

  • Parenterale toediening (SC, IV)
  • Onmiddellijk werkzaam (t1/2 ~40-90 min)
  • Klaring via 2 mechanismes: verzadigingskinetiek en T1/2 afhankelijk van de dosis
  • Monitoring via aPTT
  • Risico op heparine induced thrombocytopenie (HIT)

  
• Korte keten heparine (LMWH)

  • Toediening: SC
  • Voordelen tov heparine

  * Enkel renale klaring (CAVE nierinsufficiëntie)

  * Langere T1/2 en onafhankelijk van de dosis --> minder vaak toedienen en geen monitoring

  * Lager risico op HIT

  
• Anticoagulantia geneesmiddelen voor acute therapie

  • heparine (UFH), LMWH
• Indicaties anticoagulantie acute therapie

  • Behandeling van DVT of longembolie
  • Behandeling van acuut coronair syndroom (associatie met acetylsalicylzuur)
  • Preventie van DVT of longembolie bij fysieke inactiviteit bij risicopatiënten (vliegtuig, hospitalisatie,…) of perioperatief bij majeure chirurgie
• Anticoagulantie geneesmiddelen voor chronische therapie

  • vitamine K antagonisten
• Indicaties anticoagulantie voor chronische therapie

  • Behandeling en preventie van DVT en longembolie
  • Preventie van trombose bij VKF
  • Preventie van trombose bij kunstkleppen (associatie met acetylsalicylzuur)

  
• Bivalirudine

  Bivalente werkingsmechanisme: Trombine (F-IIa) inhibitie en Antagonisme van de trombine (PAR-1) receptor op bloedplaatjes, parenteraal (dus geen DOAC), indicatie: PTCA procedures, komt van bloedzuigers

  
• Dabigatran

  Rechtstreekse trombine (F-IIa) inhibitor, dyspepsie als frequente bijwerking, renale klaring (CAVE: nierinsufficiëntie) en P-gp interacties!