26

• Možnosti antikoagulační léčby


  • antikoagulační
  • antitrombická
  • antiagregační
  • trombolytická
  • substituční
  • rheologická
• Antikoagulační účinek


  Namířen proti působení trombinu (anti-IIa), vede k redukci hemostatického potenciálu
• Antitrombická aktivita


  Zabraňuje vzniku nadbytečného trombinu bez současné redukce fibrinogenu, minimalizuje riziko krvácení
• Antiagregační účinek


  Zasahuje do procesu primární hemostázy, porušuje výstavbu primární cévní zátky, týká se prevence tepenných uzávěrů
• Trombolytická léčba


  Určena k léčbě masivních uzavření trombotických nebo embolizačních příhod žilních či tepenných s cílem rozpustit trombus a zasáhnout rychle, agresivní opatření s velkým rizikem krvácivých komplikací
• Substituční léčba


  Nahrazuje snížený objem inhibitorů krevního srážení (AT, PC)
• Rheologická léčba


  Ovlivnění průtoku, mívá sekundární antiagregační a antikoagulační účinky
• Antikoagulační léčba


  • parenterální – aplikace UFH (nefrakciovaného heparinu) /LMWH (nízkomolekulárního heparinu)
  • perorální – warfarin
• Trombolytická léčba


  • systémová
  • lokální
• Trombolytická léčba


  Kritické cévní uzávěry s diagnostikováním do 4 hodin od vzniku, vysoké riziko krvácivých komplikací, nulová hladina fibrinogenu
• Antikoagulační parenterální léčba


  Dříve UFH ve tří denní kontinuální infuzi, dnes LMWH v terapeutické dávce 3-4 dny pak následuje antikoagulační perorální léčba
• Antikoagulační perorální léčba


  Překrývá se s léčbou UFH/LMWH, určena k 3 - 6 měsíční či trvalé léčbě, vyžaduje INR=2-3
• Zahájení antikoagulační léčby


  Pokud je v těle trombus -> podání warfarinu --> zablokuje tvorbu K vitamínu (ten aktivuje faktory), při podání warfarinu se aktivace faktorů II, VII, IX, X blokuje + blokují se inhibitory PC, PS => vždy se začíná léčba parenterálně heparinem
• Inhibitory trombinu


  • Nepřímé
  • Přímé
• Nepřímé inhibitory trombinu


  Farmakologický účinek vyžaduje přítomnost antitrombinu, působí jeho prostřednictvím (UFH, LMWH)
• Přímé inhibitory trombinu


  Farmakologický účinek nevyžaduje přítomnost antitrombinu (nová antitrombika)
• Deficit antitrombinu


  Hyperkoagulační stav
• Mechanismus účinku heparinu (UFH)


  1. Cca 1/3 podaného heparinu se váže na AT a odpovídá za antikoagulační účinek, zbytek neúčinný

  2. Komplex heparin/AT inaktivuje faktory IIa, Xa, IXa, XIa, XIIa

  3. Trombin je cca 10x citlivější k heparinu než FXa

  4. Inaktivovaný trombin zablokuje aktivaci kofaktorů FVIIIa a FVa
• Nízkomolekulární hepariny (LMWH)


  Výroba chemickou cestou/enzymatickou depolymerizací nefrakciovaného heparinu (UFH) -> frakcionací vznikají nízkomolekulární hepariny o molekulární hmotnosti v rozmezí 4-8kDa, každý preparát má zcela odlišné molekulární, strukturální a funkční vlastnosti, jednotlivé preparáty mají specifický individuální profil, proto jsou nezaměnitelné a nelze je v průběhu léčby střídat, srovnání účinnosti jednotlivých preparátů se provádí stanovením anti-Xa aktivity, jednotlivé preparáty jsou definovány poměrem anti-Xa/anti-IIa, UFH má poměr anti-Xa/anti-IIa = 1:1, komerčně vyráběné LMWH mají poměr anti-Xa/anti-IIa vyšší (jejich základní výhoda)
• Pentasacharidy


  Arixtra (Glaxo group) – fondaparinux – syntetický analog heparinového pentasacharidu, doporučován pro profylaxi VTE po ortopedických operacích – úspěšnější než LMWH, aplikace 1x denně, profylaktická dávka 2,5mg denně, zahájení za 6-8 hod po operaci, délka profylaxe při středním riziku 10 dnů, při TEP kyčle až 28 dnů
• Obecné výhody LMWH


  • větší antitrombický efekt a menší riziko krvácivých komplikací
  • delší plasmatický poločas (aplikace 1x denně)
  • lepší biologická dostupnost a předvídatelný terapeutický efekt
  • rezistence vůči inhibičnímu účinku PF4 – nižší výskyt HIT/T
  • minimální vliv na kostní resorpci
• Vyšetření před zahájením léčby heparinem


  • Krevní obraz
  • APTT
  • PT (INR)
  • TT
  • Fibrinogen
  • Antitrombin
• Kontrola účinnosti léčby heparinem

  • UFH (nefrakciovaný heparin): APTT, APTT-R
  • LMWH: anti-Xa
• Ke kontrole léčby LMWH se neužívá APTT, protože nemá žádnou výpovědní hodnotu
• Princip stanovení anti-Xa aktivity (barevná reakce)

  1. Za 4 hodiny po podkožní aplikace LMWH - inhibiční fáze: LMWH + AT --> FX(nadbytek) + AT + FXa(zbytková aktivita) – stává se enzymem

  2. FXa působí jako enzym v detekční fázi, kdy vzniká produkt + p-nitroanilín, který se měří při vlnové délce 405nm

  3. Hodnota anti-Xa závisí na množství p-nitroanilínu, čím více je LMWH, tím menší je zbytková aktivita FXa a tím menší je zabarvení
• Kumarinová antikoagulancia


  K vitamín je nezbytný pro syntézu funkčních koagulačních faktorů II, VII, IX, X a přirozených inhibitorů (PC a PS) v játrech, K vitamín je potřebný pro aktivaci gama-karboxylázy v jaterní buňce, bez gama-karboxylázy FII, VII, IX a X jsou tyto koagulačně neúčinné (nemohou vázat pomocí Ca2+ iontů fosfolipidy destičkové membrány či TF) a nazývají se P.I.V.K.A
• Warfarin


  Vyráběn ve formě racemické směsi dvou funkčně rozdílných S a R enantiomer warfarinu, S-forma 4x účinnější, kratší poločas (33 h), R-izomer – poločas 45 h, každá šarže warfarinu má jiný poměr S a R enantiomer, zahajovací schémě warfarinizace: 2 dny po sobě 10 mg denně
• Operační výkon při trvalé léčbě OAC

  Operační výkon při trvalé léčbě OAC
• enzym


  FXa působí jako enzym v detekční fázi, kdy vzniká produkt + p-nitroanilín, který se měří při vlnové délce 405nm
• Množství LMWH


  Menší zbytková aktivita FXa a tím menší zabarvení
• Kumarinová antikoagulancia


  • K vitamín je nezbytný pro syntézu funkčních koagulačních faktorů II, VII, IX, X a přirozených inhibitorů (PC a PS) v játrech
  • K vitamín je potřebný pro aktivaci gama-karboxylázy v jaterní buňce
  • Bez gama-karboxylázy FII, VII, IX a X jsou tyto koagulačně neúčinné (nemohou vázat pomocí Ca2+ iontů fosfolipidy destičkové membrány či TF) a nazývají se P.I.V.K.A
• Warfarin


  • Vyráběn ve formě racemické směsi dvou funkčně rozdílných S a R enantiomer warfarinu
  • S-forma 4x účinnější, kratší poločas (33 h)
  • R-izomer – poločas 45 h
  • Každá šarže warfarinu má jiný poměr S a R enantiomer
  • Zahajovací schémě warfarinizace: 2 dny po sobě 10 mg denně
• Operační výkon při trvalé léčbě OAC

  1. Operační výkon je bezpečný, pokud je warfarinizace přerušena týden před plánovaným výkonem

  2. Warfarin nahradit aplikací LMWH

  3. V den operace kontrola APTT a PT, respektive INR <1,4

  4. Operace za 8 h po poslední dávce LMWH

  5. den po operaci obnovit prevenci LMWH po 12. hodinách a převést na warfarin

  6. Po dosažení INR> 2,0 vysadit LMWH

  7. Stomatochirurgické výkony při lokálním ošetření rány tkáňovými lepidly lze provádět při INR do 2,5
• Neplánovaný operační výkon při trvalé léčbě OAC


  Zrušení účinku kumarinových antikoagulancií – antidotum při masivním krvácení, účinek po 4 - 5 h
• Kontrola léčby warfarinem


  • INR <2,0 = neúčinná léčba
  • INR 2,0 – 3,0 = léčba a dočasná či trvalá prevence recidivy DVT (hluboká žilní trombóza), profylaxe iktu při FiS (fibrilace síní), prevence TEN v šestinedělí
  • INR 2,5 – 3,5 = pacienti s chlopenními vadami, implantovanou umělou chlopní, těhotné ženy s chlopenní vadou
• Komplikace léčby OAC


  • Poddávkování čili neúčinnost léčby
  • Předávkování provázené hypokoagulačním stavem s rizikem krvácení
  • Krvácení při warfarinu – přímá souvislost mezi intenzitou antikoagulační léčby a rizikem krvácení
  • Nutnost pravidelné monitorace jak nemocniční, tak i ambulantní léčby
• Relativní a absolutní kontraindikace

  • Věk> 85 let
  • Krvácivé stavy
  • I. trimestr gravidity
• Nová antikoagulancia


  • Přímé inhibitory trombinu, k účinku nevyžadují přítomnost AT
  • Přímý anti-IIa účinek – GATRANY
  • Přímý anti-Xa účinek – XABANY
  • Perorální užívání
• Pradaxa


  • Perorální přímý inhibitor trombinu – nepotřebuje AT
  • Primární prevence DVT u pacientů po elektivní náhradě kyčelního nebo kolenního kloubu
  • Bez potřeby monitorace hemostázy
• Xarelto


  • Syntetická látka s přímým anti-Xa účinkem
  • Prevence DVT v ortopedii
  • Vylučován ledvinami a stolicí