Introduzione

• Legami intermolecolari


  Forze di natura elettrostatica che mantengono le molecole vicine tra loro
• Tipi di legami intermolecolari

  • Forze dipolo-dipolo
  • Forze di London
  • Legame a idrogeno
• Molecole polari


  Hanno un momento dipolare diverso da zero

  
• Molecole apolari


  Non hanno un momento dipolare
• La polarità delle molecole determina la solubilità della sostanza nei diversi solventi
• Forze dipolo-dipolo


  Legami elettrostatici tra dipoli permanenti

  
• Forze di London


  Interazioni elettrostatiche dovute all'attrazione fra molecole apolari che formano dipoli temporanei

  
• Legame a idrogeno


  Forza attrattiva che si instaura tra molecole che contengono un atomo di idrogeno legato covalentemente a un atomo piccolo, molto elettronegativo e con una coppia elettronica libera (N, O, F)
• Il legame a idrogeno è circa 10 volte più debole di un legame covalente
• Le proprietà dell'acqua dipendono dal legame a idrogeno
• Il legame a idrogeno influisce sulle proprietà fisiche delle sostanze che lo contengono
• Nei legami covalenti, la forza di legame è legata all'energia necessaria per allontanare particelle legate tra loro
• Legame reversibile


  Interazione mediata da legami chimici deboli e a bassa energia, molecole libere di farmaco e di recettore sono in equilibrio dinamico con la forma legata
• Legame irreversibile


  Il farmaco si lega mediante legame covalente al suo recettore, l'effetto si esaurisce solo quando vengono ripristinate nuove molecole recettoriali
• Un farmaco per esplicare la sua funzione deve legarsi ad un recettore
• Caratteristiche dell'interazione farmaco-recettore


  • Selettività per lo specifico sottotipo recettoriale
  • Stabilità del legame F-R
  • Reversibilità del legame F-R
• Un'operazione concertata di legami ionici, legami idrogeno, forze di van der Waals e in alcuni casi covalenti è necessaria per iniziare l'azione della maggior parte dei farmaci ed è responsabile della loro specificità
• Agonista


  Un farmaco che legandosi ad un recettore provoca una risposta biologica
• Antagonista


  Un farmaco che legandosi ad un recettore NON provoca una risposta biologica, può tuttavia avere un effetto impedendo il legame a quel recettore, di una sostanza endogena
• Legame ionico


  Attrazione elettrostatica tra ioni di carica opposta

  
• Legame covalente


  Compartecipazione degli elettroni
• Legame idrogeno


  Forza attrattiva tra molecole che contengono un atomo di idrogeno legato covalentemente a un atomo piccolo, molto elettronegativo e con una coppia elettronica libera
• Forze di van der Waals

  Interazioni elettrostatiche dovute all'attrazione fra molecole apolari che formano dipoli temporanei

  
• Il legame ionico è una caratteristica comune dei composti inorganici e dei sali di molecole organiche

  
• Alcuni farmaci vengono prodotti come sale non tossico dell'acido libero o di una base libera per migliorare la solubilità in acqua
• mperidone (procinetico)


  Metoclopramide (procinetico), losartan (antiipertensivo), ecc.
• Tipi di legame farmaco-recettore

  • Legame ionico
  • Legame covalente
  • Legame idrogeno
  • Forze di Van der Waals

  
• Legame ionico


  • Na + Cl

  
• Legame covalente


  • Eparina con proteine del processo di coagulazione
• Legame idrogeno


  1. 5 kcal/mole
• Legame idrogeno


  • H + H = H H
• Forze di Van der Waals

  0.5 kcal/mole
• Quando composti inorganici o sali di molecole organiche vengono mescolati con acqua, c'è sempre un'attrazione ione-dipolo, il che significa che gli ioni sono solvatati (idratati)

  
• Il sale da cucina (NaCl) subisce questo processo quando viene mescolato con acqua
• In alcuni casi, i farmaci sfusi vengono prodotti come sale non tossico dell'acido libero o di una base libera per migliorare la solubilità in acqua
• A volte il controione può non solo causare cambiamenti nella solubilità ma anche migliorare la stabilità del sale rispetto alla forma originale
• Farmaci covalenti


  • Bloccano la funzione delle proteine formando un legame specifico tra il ligando e la proteina bersaglio
  • Possono fornire maggiore potenza, selettività e durata d'azione prolungata rispetto a meccanismi d'azione reversibili
• I farmaci covalenti hanno avuto un impatto notevole sulla salute umana, come indicato dai numerosi esempi di farmaci covalenti approvati dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense in varie indicazioni
• Meccanismo di azione degli inibitori covalenti

  1. Il composto deve prima legarsi in modo non covalente alla proteina bersaglio, posizionando il suo elettrofilo moderatamente reattivo vicino a uno specifico nucleofilo sulla proteina

  2. Il complesso risultante subisce quindi la formazione di legami specifici, che danno origine al complesso inibito
• Inibitori covalenti


  • Potenza: Il legame covalente consente di ottenere di routine un'elevata potenza in composti di bassa massa molecolare
  • Selettività: Dipende sia dall'affinità non covalente (Ki) che dalla velocità di reazione covalente (k2)