Fibrosis hepatica

• Fibrosis hepática

  Sustitución del parénquima hepático por tejido conectivo fibroso como respuesta a cualquier daño crónico severo que causa inflamación y necrosis hepatocelular
• El hígado es un órgano con una gran capacidad funcional que llega al 70 - 75%, cuando recibe una injuria que causa inflamación y/o necrosis hepatocelular se produce una insuficiencia hepática
• Respuesta del hígado a una injuria

  1. Regeneración de hepatocitos

  2. Proliferación ductal

  3. Aumento de conductos biliares

  4. Sustitución de tejido injuriado por tejido conectivo fibroso o fibrosis
• Insuficiencia hepática aguda


  Ocurre cuando se consume una hepatotoxina en grandes dosis en un período corto de tiempo
• Manifestaciones de insuficiencia hepática aguda

  • Hemorragias
  • Ictericia
  • Colestasis
  • Signos nerviosos de encefalopatía hepática
• Insuficiencia hepática subaguda

  Evolución mayor a 3 días, con manifestaciones de cuadros agudos y lesiones de dermatitis características de fotosensibilización hepatógena
• Insuficiencia hepática crónica


  Evolución de más de 15 días, con ictericia, ascitis, edemas, hemorragias, y a veces fotosensibilización hepatógena
• Principales agentes tóxicos que causan fibrosis hepática en Uruguay

  • Plantas con alcaloides pirrolizidínicos
  • Hongos: Aspergillus flavus y Aspergillus parasiticum
• Alcaloides pirrolizidínicos (APs)


  Sustancias nitrogenadas "semejantes a álcalis", con un núcleo fundamental pirrólico, producidos en algunas especies vegetales como metabolitos secundarios de defensa contra herbívoros
• Los alcaloides pirrolizidínicos son hepatotóxicos, teratogénicos y carcinogénicos
• Enfermedad veno-oclusiva hepática


  Cuadro característico producido por intoxicación con alcaloides pirrolizidínicos en humanos
• Especies animales afectadas por intoxicación con alcaloides pirrolizidínicos

  • Equinos
  • Bovinos
  • Ovinos
  • Caprinos
  • Suinos
  • Aves
• Susceptibilidad a la intoxicación por alcaloides pirrolizidínicos


  Suinos más susceptibles, seguidos por pollos, equinos y bovinos, siendo los más resistentes los ovinos y caprinos
• Machos más susceptibles a la intoxicación

  Tienen mayor cantidad de sistemas citocromo P450 en el hígado, que activan a los alcaloides pirrolizidínicos volviéndolos tóxicos
• Edad y categoría más afectadas

  Animales mayores de 2 años, por el consumo prolongado de las plantas
• Especies de Senecio asociadas a intoxicación en Uruguay

  • S. brasiliensis
  • S. grisebachii
  • S. selloi
  • S. madagascariensis
  • S. oxyphyllus
• Senecio spp.

  • Familia Asteraceae, más de 1200 especies, 25 tóxicas, plantas invasoras que se propagan por semillas y estolones, poco palatables pero consumidas en épocas de escasez forrajera
• Echium plantagineum

  • Familia Boraginaceae, hierbas de hasta 70 cm de altura, muy invasoras en pasturas de invierno, praderas, alfalfares, hojas basales palatables para los animales

  
• Erechtites hieracifolia

  • Familia Asteraceae, hierba anual de hasta 1 m de altura, vegeta desde mediados de invierno y fructifica en verano

  
• Animales afectados por intoxicación

  • Equinos
  • Bovinos
  • Ovinos
  • Cabras
  • Suinos
  • Aves
  • Humanos
• Susceptibilidad de las especies

  • Suinos más susceptibles
  • Pollos, equinos y bovinos menos susceptibles
  • Ovinos y caprinos más resistentes
• Machos


  Más susceptibles a la intoxicación por tener mayor cantidad de sistemas citocromo P450 en el hígado
• Aflatoxinas


  Micotoxinas capaces de enfermar o matar al hombre o animal que consuma alimento contaminado con estas toxinas
• Animales mayores de 2 años


  Más afectados por intoxicación
• Animales jóvenes

  Más susceptibles a cualquier enfermedad
• No habría diferencias entre razas, pero los brotes se observan más en razas carniceras de sistemas extensivos
• Animales con mayores requerimientos energéticos y metabólicos


  Más susceptibles a intoxicación, como hembras preñadas o en lactación, animales en crecimiento
• Aspergillus

  • Hongos que producen aflatoxinas
  • Amplia distribución en el ambiente
  • Hongos saprófitos
  • Rápido crecimiento
  • Colonizan en 2-3 días
  • Variedad de colores
  • Temperatura ideal 24-26°C, toleran 8-55°C
  • Se desarrollan con presencia de oxígeno
• Animales carenciados

  Más predispuestos a intoxicación que aquellos con buen estado corporal
• Resistencia individual

  Dada por diferencias en la detoxificación bacteriana gastrointestinal, tasa de conversión hepática de alcaloides a pirroles tóxicos, y capacidad antioxidativa
• Micotoxinas producidas por diferentes especies de Aspergillus


  • Patulina (Aspergillus clavatus, efecto neurotóxico)
  • Ocratoxinas A (Aspergillus ocharaceus y A. niger, efecto nefrotóxico)
  • Citrinina (A. niveus y A. Oryzae, efecto nefrotóxico)
  • Aflatoxinas (A. flavus y A. parasiticum, efecto hepatotóxico)
• Factores dependientes del ambiente y el manejo

  • Época del año
  • Condiciones climáticas
  • Composición de la tierra
  • Condiciones de manejo
  • Efecto año
• Toxicocinética y toxicodinamia de APs

  1. APs absorbidos en tracto gastrointestinal

  2. Metabolismo hepático

  3. Eliminación por orina, bilis y leche

  4. APs no tóxicos, se bioactivan en hígado a compuestos dehidropirrolizidínicos tóxicos
• Aflatoxinas


  Grupo de tóxicos biológicamente activos con efecto hepatotóxico<|>Cumarinas que contienen anillos de bifurano<|>Más de 20 tipos, las más importantes son B1, B2, G1, G2, M1 y M2
• Mecanismo de acción o patogenia de APs

  1. APs ingeridos como precursores

  2. Se activan en hígado

  3. Efecto alquilante inhibiendo última etapa mitosis hepatocitos

  4. Megalocitosis y muerte celular, fibrosis, hiperplasia de células de ductos y canalículos biliares
• Aflatoxinas

  • Insolubles o poco solubles en agua
  • Resisten un amplio rango de pH (3-10)
  • Termoestables, resisten hasta 250°C
  • Persistentes en alimentos, procesos tecnológicos no las afectan
  • Insípidas, inodoras e incoloras
• Toxicidad APs y dosis tóxica

  Depende de velocidad de conversión a metabolito tóxico, proporción convertida, reactividad del pirrol<|>Muy variable entre géneros y especies
• Carcinogenicidad de las aflatoxinas

  Aflatoxina B1 catalogada como carcinogénico tipo 1A para humanos<|>Aflatoxina M1 catalogada como carcinogénico tipo 1B, potencial carcinogénico
• Dosis tóxicas experimentales

  • S. brasiliensis: 22,5 y 90g/planta seca/kg peso vivo en bovinos, 30g/planta seca/kg peso vivo en ovinos
  • S. grisebachii: 15, 24 y 45g/planta seca/kg peso vivo en bovinos
  • S. madagascariensis: 61,93; 81,88 y 163,88g/planta seca/kg peso vivo en bovinos
  • Echium plantagineum: 221,5g planta seca/kg peso vivo en bovinos
• Presencia de aflatoxinas es mayor en alimentos importados en Uruguay