COURS N°6

• Déficit immunitaire = tout dysfonctionnement du système immunitaire fragilisant l'organisme de façon passagère ou durable et favorisant la survenue d'infections graves
• Immunodéficiences congénitales ou primaires

  Dues à une anomalie génétique affectant un ou plusieurs constituants du système immunitaire: cellule ou molécule
• Immunodéficiences acquises ou secondaires

  Peuvent provenir d'infections, de carences nutritionnelles, de traitements (plus fréquent) comme des corticoïdes par exemple, responsables de la perte ou d'anomalies de la fonction de différents éléments du système immunitaire
• Les déficiences congénitales touchant des molécules impliquées dans la tolérance au soi se manifestent par des maladies auto-immunes : ce sont des anomalies de la régulation
• Les déficits immunitaires acquis sont beaucoup plus fréquents que les déficits immunitaires congénitaux
• Fréquences

  • Acquis>> Congénitaux
• Les DIP touchent généralement une mutation sur un gène
• Éléments du système immunitaire touchés par les DIP

  • Lymphocytes B : 70% ++ ( => anomalie de production d'anticorps)
  • Lymphocytes T : 20%
  • Neutrophiles/Monocytes : 10%
  • Complément : < 1%
  • Défaut de l'homéostasie du système immunitaire
• Les DIP sont souvent dus à des défauts portant sur des gènes récessifs, le gène en cause est fréquemment sur le chromosome X (touche les sujets de sexe masculin)
• Pratiquement toute molécule jouant un rôle dans le développement et/ou la réponse du système immunitaire peut être impliquée dans les DIP
• Différents types de déficits immunitaires primitifs en fonction du mécanisme

  • Défaut de maturation des lymphocytes
  • Défaut d'activation et de fonction des lymphocytes
  • Déficit de l'immunité innée
  • Défaut de l'homéostasie des lymphocytes
• Signes d'appel pour suspecter un déficit immunitaire

  • Infections récurrentes des voies respiratoires hautes et basses
  • Infection sévères avec des germes encapsulés ou entérobactéries
  • Pathogène inattendu ou opportuniste
  • Présentation atypique
  • Cassure de la courbes staturo-pondérale et/ou diarrhée persistante (chronique)
  • Manifestation auto-immunes ou néoplasie/lymphome
  • ATCD familiaux de déficits immunitaires
• Infections et déficits de l'immunité humorale

  • Infections bactériennes par des bactéries extracellulaires
  • Germes encapsulés : Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae (opsonisation)
  • Entérobactérie (Salmonella, Campylobacter, Shigella), Staphylococcus ou streptococcus (bactéricidie)
• Infections et déficits de l'immunité cellulaire

  • Infection virales (Herpes Virus) répétée
  • Infection fongique (Candida albicans)
  • Bactéries à développement intracellulaire: Mycobactéries, Salmonelles et Listeria
  • Parasites à développement intracellulaire (Cryptococcus)
  • Germes opportunistes (pneumocystiscarinii, aspergillus)
• Infections et déficits en complément


  • Déficit voie alterne et facteurs tardifs: Neisseria meningitidis
  • Déficit en C3, voie classique, facteur H et I: Bactéries encapsulées
• Examens en première intention pour explorer un déficit immunitaire

  • Hémogramme
  • Dosage pondéral des Immunoglobulines
  • Sérologies Vaccinales (diphtérie, pneumocoque, tétanos)
• Examens en deuxième intention pour explorer un déficit immunitaire

  • Immunophénotypage lymphocytaires T, B, NK
  • Tests Fonctionnels de prolifération lymphocytaire
• Déficits immunitaires combinés sévères (DICS)

  Origine: gènes impliqués dans la différenciation à partir de cellules souches hématopoïétiques jusqu'à l'obtention de cellules matures des lignées T et/ou B voire NK. Disfonctionnement des lignées lymphocytaires due à un défaut de maturation des lymphocytes et NK
• Caractéristiques des DICS

  • DICS T- B- (ni de lymphocytes T ni de B)
  • DICS T-B+ (présence de LB mais pas de LT)
• DICS T- B-

  Par déficit en Adénosine Désaminase (ADA) ou Purine nucléotide phosphorylase (PNP) ou mutation des gènes impliqués dans la recombinaison des gènes du BCR & TCR
• DICS T-B+

  Par défaut de signalisation des lymphocytes T
• Une accumulation de métabolites toxiques dans les cellules entraînera la mort des progéniteurs lymphoïdes et empêchera la différenciation de la lignée lymphoïde
• Déficit immunitaire combiné sévère (DICS)

  • Mutation des gènes impliqués dans la recombinaison des gènes du BCR & TCR
  • Défaut de différenciation des lymphocytes T et B
• Types de déficits DICS

  • Déficit spécifique de la lignée lymphoïde: Rag1/Rag2
  • Déficit affectant d'autres tissus (expression ubiquitaire, voie impliquée dans la réparation de l'ADN): artemis, cernunos et ligase IV avec une sensibilité cellulaire excessive aux radiations ionisantes
• Pour obtenir les BCR et TCR on va avoir un système de recombinaison VDJ de gènes qui vont ensuite coder pour ces récépteurs présents à la surface des LT et des LB
• S'il n'y a pas de TCR sur un LT il n'y aura pas de T et si il n'y a pas de BCR sur un LB il n'y aura pas de B donc si le système de recombinaison de fonctionne pas, il y aura une absence de LT et de LB
• DICS T-B+

  Présence de LB mais pas de LT, par défaut de signalisation cytokinique
• Pour pouvoir se différencier dans la moelle puis dans le thymus, les LT et LB ont besoin de cytokines spécifiques qui apportent des signaux d'activation et de différenciation (Il2,4,7,15)
• Chaîne gamma commune

  Chaîne commune à plusieurs récepteurs de cytokines (IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 : cytokines qui favorisent la différenciation lymphocytaire)
• En l'absence de cette chaîne gamma commune il n'y aura pas de développement de LT et LB
• Types de DICS T-B+ par défaut de signalisation cytokinique

  • Mutation chaîne gamma Commune (lié à l'X)
  • Mutation de Jak3 (autosomal récessif)
• Syndrome de Di George


  Défaut de développement des 3e et 4e arcs branchiaux au cours l'embryogénèse due à une micro-délétion du chromosome 22 (22q11.2)
• Syndrome de Di George: Convulsions hypocalcémiques néonatales, absence d'ombre thymique, lymphopénie T+++, hypogammaglobulinémie, hypocalcémie
• Syndrome de Wiskott Aldrich


  Déficit immunitaire combiné (concernant à la fois les lymphocytes T et LB) responsable d'infections répétées, eczéma floride, et thrombopénie/thrombopathie avec des plaquettes de petits volumes
• Syndrome de Wiskott Aldrich: mutation du gène codant pour la protéine WASP (protéine de régulation du cytosquelette impliquée dans la polymérisation de l'actine et donc jouant un rôle dans la migration cellulaire)
• Agammaglobulinémie liée à l'X (XLA=maladie de Bruton)


  Gène défectif = protéine tyrosine kinase (BTK : Bruton's tyrosine kinase) impliquée dans le circuit de signalisation conduisant à l'expression du pré-BCR ; d'où le blocage de différenciation au stade pré-B quand le gène est atteint => Absence de LB matures
• Agammaglobulinémie autosomale récessive

  15% des agammaglobulinémies
• Hypogammaglobulinémie


  Diminution des Ig sériques: un ou plusieurs isotypes (IgG < 5 g/L, IgA < 0.7 g/L, IgM < 0.4 g/L)
• Déficit immunitaire commun variable (DICV)


  Ensemble hétérogène de maladie, de fréquence faible : 1/30 000 naissances, caractérisée par une hypogammaglobulinémie avec défaut d'anticorps spécifiques
• Déficit sélectif en Ig A

  Le plus fréquent (1/600 naissances), IgA < 0.7 g/L et dans 20% des cas associé à un déficit en IgG2 et IgG4