IMMU AU COURS DES ÂGES

• Réponse humorale - Protection passive maternelle


  1. Passage transplacentaire des IgG maternelles

  2. Transfert d'IgA par le lait maternel

  3. Système immunitaire du nourrisson prend le relai en sécrétant des IgG / IgM / IgA
• Précurseurs T


  Produits par des fibroblastes et adipocyte
• Involution thymique

  Apparaît tôt, s'accélère à la puberté (vers 20 ans 50% du thymus est non fonctionnel, et 80% à 50 ans)
• Sur les coupes

  • Chez le nouveau-né il n'y a que du cortex (C) et de la médulla (M)
  • Plus on vieillit plus les adipocytes (P) prennent de volume
• Cette déstructuration du thymus a une conséquence sur la production thymique, on a alors une réduction de celle-ci et moins LT naïfs sont produits
• TREC (T-cell Receptor Excision Circle)


  Permet de mesurer la production thymique
• Production de TREC


  1. Lorsque que le TCR est produit, les gènes du TCR sont recombinés, et une petite partie de l'ADN génomique est excisé sous forme de cercle d'excision

  2. Plus on a de cercle d'excision, plus la quantité de lymphocyte T naïfs produits est élevée
• On a moins de TREC en circulation avec l'âge, et donc qu'on produit moins de lymphocytes T naïfs
• Causes de la diminution de la production thymique

  • Causes intrinsèques
  • Causes extrinsèques
• Causes intrinsèques

  • Biais de différentiation des HSC dans la moelle osseuse (qui favorise la lignée myéloïde avec l'âge) fait que moins de progéniteurs lymphoïdes arrivent dans le thymus, donc moins de thymocytes
  • Défauts des progéniteurs lymphoïdes intra-thymiques, ils prolifèrent moins et entrent plus souvent en apoptose
• Causes extrinsèques

  • Défaut du micro-environnement +++, diminution du nombre et de la fonction des cellules épithéliales thymiques
  • Diminution de la synthèse d'IL-7 par les cellules stromales (facteur de croissance important pour les thymocytes), les thymocytes ne peuvent plus proliférer correctement
• Après greffe de moelle osseuse, les lymphocytes qui arrivent dans le thymus sont confrontés à un contexte thymique différent, qui est moins propice à la production de lymphocytes T naïfs avec l'âge
• Après greffe de moelle osseuse, le répertoire des cellules T naïves se reconstitue avec une diversité moindre avec l'âge, certains patients n'auront donc pas le bon TCR pour un antigène, ce qui créé une susceptibilité à certaines infections
• Homéostasie lymphocytaire T


  Présence d'un pool lymphocytaire en périphérie composé de LT qui sortent du thymus, mais aussi de la prolifération des LT du pool
• Lorsque que la production thymique devient déficitaire avec l'âge, on a une prolifération homéostatique de LT mémoire, ce qui permet de garder un pool de LT constant et de compenser le déficit, néanmoins cela entraine une perte de diversité au cours du temps car on multiplie le répertoire de LT déjà présent sans en créer de nouveau
• Jusqu'à 70 ans le nombre de LT va rester stable grâce à la prolifération homéostatique
• Après 75 ans, le nombre de LT et le ratio CD4/CD8 va diminuer malgré la prolifération homéostatique qui est insuffisante. Cela est lié à une diminution des capacités de division des cellules à la suite du raccourcissement des télomères après les divisions successives des cellules
• Evolution du pool lymphocytaire T

  1. Au départ compartiments naïfs et mémoires sont bien diversifiés

  2. Jusqu'à 75 ans l'homéostasie périphérique prend le dessus pour conserver un nombre équivalent de LT, avec un compartiment mémoire un peu plus important (moins de naïfs et plus de mémoires)

  3. Le compartiment mémoire beaucoup plus grand et certains clones ont pris le dessus, donc une diversité moins importante ce qui entraine une susceptibilité aux infections plus grande
• Expansions oligoclonales


  Expansion oligoclonale de cellules T CD8+ principalement sous l'effet de stimulations chroniques (infections virales)
• Infections virales chroniques

  • CMV
  • HIV
  • EBV
  • HSV
• 60% de la population est exposé au CMV au cours de sa vie, chez ces personnes les clones CMV vont prendre une grande partie du répertoire au fur et à mesure de la vie, jusqu'à devenir environ 80% du répertoire
• Clones CD8 expansés

  • Prennent beaucoup de place et empêchent la régénération des nouvelles cellules T naïves
  • Perdent en fonctionnalité avec les divisions (télomères plus courts, moins de cytokines sécrétées, biais vers des cytokines pro-inflammatoires)
  • Résistants à l'apoptose, persistent même s'ils sont peu fonctionnels
• Des études montrent une corrélation inverse entre le nombre d'expansions clonales et la durée de survie du patient
• Anomalies de la diversité du répertoire

  • Baisse des capacités de défenses immunes, en particulier contre les infections virales, réactivations virales
  • Prédiction d'une absence de réponse à la vaccination anti-influenza
• Exemple du VZV (virus de la varicelle)


  • Lorsqu'on est enfant on attrape la varicelle et l'infection se passe bien, mais le virus se loge dans l'organisme et devient quiescent
  • Lorsqu'on devient âgé (plus de 60-70 ans) les lymphocytes anti-VZV deviennent moins actifs, ce qui entraine des réactions virales causant des zonas ophtalmiques ou cutanés
• Capacités fonctionnelles des LT avec l'âge

  Baisse des capacités fonctionnelles des CD4
• Mécanismes de la diminution des capacité fonctionnelles

  1. Altération de la formation de la synapse immunologique (enrichissement en cholestérol des rafts lipidiques des lymphocytes T, rigidifiant la membrane et empêchant la bonne réorganisation des protéines)

  2. Anomalie de transduction du signal (kinases, phosphorylations)

  3. Résistance à l'apoptose, accumulation des clones cellulaires en différenciation terminale
• Anomalies de différenciation des LB

  • Diminution de la recombinaison VDJ dans la moelle osseuse
  • Réponse moins importante à l'IL-7
  • Moins de commutation de classe (moins d'expression de l'enzyme AID)
• Anomalies humorales avec l'âge

  1. Moins de formation de centres germinatifs (moins d'expression de l'AID, donc moins de mutations somatiques et de maturation d'affinité)

  2. Moins de commutation isotypique (LT CD4 exprime moins de CD40L et d'IL-2)

  3. Plus d'IgM de faible affinité, moins de plasmablastes, réponse vaccinale réduite

  4. Plus de risque d'auto-Ac (plus d'IgM peu spécifiques)

  5. Expansions clonales B (MGUS)
• La réponse vaccinale est diminuée chez le sujet âgé (65-80% de protection chez le sujet jeune, contre 30-50% chez le sujet âgé)
• Inflamm-aging


  Score d'inflammation et de risque immunitaire, prend en compte toutes les altérations du SI et permet d'établir l'impact que cela va avoir sur la mortalité
• Toutes les altérations du système immunitaires détaillées dans le cours ont un impact direct sur la durée de survie et la mortalité chez les patients
• Système immunitaire du nouveau-né


  • Immaturité compensée par les anticorps maternels et l'hyperlymphocytose transitoire
  • Système immunitaire inné se met en marche rapidement (sauf les NK)
  • Seuls les LT régulateurs fonctionnent très bien dès le début
  • Reste du système adaptatif met plus de temps à maturer (réponse T-dépendante parfaite à 2 ans)
• Système immunitaire du sujet âgé

  • Phénomène d'immunosénescence
  • Moelle osseuse : CSH moins efficaces, biais vers la lignée myéloïde
  • Lymphoïde : involution thymique majeure, moins de LT naïfs, compensé par prolifération homéostatique
  • Profil pro-inflammatoire, moindre réponse vaccinale
• La population âgée augmente de plus en plus et leur système immunitaire réagit différemment que celui d'une personne plus jeune. Elles sont beaucoup plus susceptibles d'avoir des complications d'infection comme la grippe ou le Covid