DUPUIS

• Ces peptides sont codés par un certain nombre de gènes : on va retrouver les exons et les introns avec épissage et production d'un ARNm, et ce dernier contient une séquence intéressante qui est la pré pro hormones (protéine) ; c'est une grosse structure de plusieurs centaines d’AA avec un signal peptide et un segment d’intérêt
• pre pro hormone issu de la traduction est inactive
• Elle va subir une maturation pour donner une pro-hormone = on a retirer l'extrémité N terminale
• Quand on retire la parti C terminale --> l'hormone peptidique
• On retrouve bien une synthèse classique (à partir d’une seule pro-hormone on peut obtenir plusieurs peptides différents)
• Ces transmissions peptidergiques régulent de nombreuses fonctions physiologiques et sont une cible privilégiée car elles peuvent être déréglées dans le cadre de pathologie
• Utilisation directe

   

  Très peu fréquente

  Absorption per os et passage BHE (barrière hémato-encéphalique) =mauvais (donc plutôt voie parentérale)

  • Dégradation rapide in vivo
  • Synthèse => coût élevé => Essentiellement protéines (=>recombinante insuline, f. croissance)
• Modulation indirecte

   

  Action sur la synthèse ou la dégradation de peptides

  • Développement d’agonistes/antagonistes agissant sur le récepteur des peptides

  Un autre aspect va être la modulation indirecte : en allant agir sur les voies de synthèse de ce messager.
• Système rénine angiotensine aldostérone (SRA)

  Mécanisme essentiel de régulation de la pression artérielle : Effet à court, moyen et long terme

  (régulation cardiovasculaire, contrôle de l'activité des glomérules, plus des fonctions sur l'absorption)
• C’est un des principaux mécanismes de régulation de la pression artérielle. Il s’agit d’une cible thérapeutique majeure dans le cadre des pathologies cardiovasculaires que ce soit pour l'hypertension artérielle, l’insuffisance cardiaque… ; Beaucoup de médicaments ciblent ce système SRA.
• SRA Schéma simplifié

  A) Angiotensinogène

  B) Angiotensine I

  C) Rénine

  D) ECA

  E) Angiotensine II

  F) Aldostérone

  
• Angiotensinogène

  C'est la Pro-hormone et la pré-pro-hormone est la Alpha 2 globulines

  Pas d’activité connue (on ne connaît pas de fonction et on ne connait pas d'action enzymatique)
• Angiotensinogène

  Elle est synthétisée essentiellement au niveau hépatique

  Il y en a toujours en quantité suffisante, ce n'est pas le réactif limitant.
• Rénine

  Produite par le rein

  Seul substrat de l'enzyme : Angiotensinogène et coupe la partie C-term et on garde que les 10 aa du côté N-term

  • Facteur limitant du SRA = Rénine (= Régulation et synthèse de production de rénine qui va déterminer la régulation Ang I )
• On retrouve ici l’artériole efférente et ce qui est accolé est le tube contourné distal qui va revenir se coller à l’artériole efférente pour former à cette structure particulière que l'on appelle l'appareil juxta glomérulaire.
• Les cellules de la macula densa contrôlent les cellules myoépithéliales en fonction de la concentration de sodium de l'urine primitive qui circule dans le tube contourné distal. Contrôle la libération de rénine en fonction du sodium du sang.
• On a l’activation de la pompe à droite à augmentation Na+ intracellulaire qui va diminuer les COX-2 donc on empêche la production de prostaglandine et on diminue la production de rénine.

  Si pas bcp de Sodium à augmentation de la rénine

  Si bcp de Na+ en intracellulaire on a la pompe à droite qui fait augmenter ADO à diminue la rénine (savoir en gros)
• -   Macula densa => détection (Na+) du T.C.D.

  Baisse de la concentration de Na+ => Augmentation de rénine (cellules myoépithélioïdes)

  Artériole afférente => détection pression (=perfusion rénale)

  Membrane =>activation canaux Ca2+

  • Présence de récepteurs β1 et AT1
• La libération de rénine est finement régulé (facteur limitant). Retrocontrôle négatif avec l’angiotensine II qui active AT1 qui inhibe Rénine. Si la pression artérielle augmente = + de filtration du sodium donc plus de Na+ en intracellulaire = baisse rénine

  Si augmentation de la pression artérielle à détecter par les barorecepteur = baisse rénine

  // à Non activation des récepteur Bêta
• Angiotensine I

   

  Cette Ang est un décapeptide : on ne garde que la partie N terminal de l'angiotensinogène.

  On ne lui connaît aucune activité physiologique. On a maintenant des médicaments qu’on donne depuis 20 ou 30 ans qui sont des inhibiteurs de l’enzyme de conversion : donc accumulation d’Ang I (IEC) chez les patients n'a aucun effet clinique qui sont sous ces médicaments
• Enzyme de conversion de l'angiotensine1.

   

  Métalloprotéine à Zn

  • Clivage Ang I coupe dipeptide en C-term de Ang I

  C’est une carboxypeptidase qui va ne garder qu'un octapeptide qui constituent l’Ang II.

  Cette EC2 : on lui connaît d'autres activités enzymatiques. Elle est impliquée dans la dégradation de peptides qui sont la bradykinine, les enképhalines, la substance p qui vont être dégradés par l'enzyme de conversion qui va les rendre inactifs. C’est donc un effet secondaire.

  CIBLE MAJEUR DES MEDICAMENTS
• Expression de l'enzyme de conversion : les poumons car ça se fait au niveau endothéliale et c'est l'endroit où il y a le plus de surface ++
• Angiotensine II

  C'est un octapeptide actif qui est le principal effecteur du SRA qui est un puissant vaso-constricteur puissant qui induit la sécrétion d'aldostérone SRA => SRAA

  L’Ang II va avoir à peu près la même affinité pour ces 2 récepteurs (AT1 et AT2), ce sont les effets surtout d’AT1 qui sont beaucoup plus prégnants (mais l'affinité reste la même)
• Récepteurs AT1

   

  C'est un RCPGq

  Va être exprimé au niveau de nombreux tissus : CMLV, cœur, rein, cerveau

  Tous ces effets-là sont des effets liés à la fixation sur les récepteurs AT1. À tout cela le récepteur attire est lié au remodelage du cœur et des vaisseaux lorsqu'il y a sur sollicitation du système.
• Récepteur AT2 :

  Pas sûr que ce soit un RCPG

  Bcp exprimé vers la vie fœtale et un peu après la naissance

  => Récepteurs AT2 opposés aux récepteurs AT1
• Les effets de l'AngII sur les récepteurs AT2 sont très différents des effets sur les récepteurs AT1. Les effets sur les récepteurs AT2 sont essentiellement favorables. Il s'agit d'effets anti inflammatoires, antiproliferatifs, apoptotiques, etc...
• Différence entre AT1 et AT2 : équilibre

  
• Contrôle de la pression artérielle par le SRAA

  A) Court

  B) long

  
• RENINE

  Les β-bloquants (« -olol ») vont avoir une réaction anti-hypertensive.

  Ce sont des inhibiteurs de la rénine (aliskiren), bloquant le système RAA.

  De 1 ça baisse la FC et de 2 ça joue sur les Beta 1 du système. Il vont agir en amont pour empêcher la libération de la protéine.
• ECA

  Les IEC (« -pril ») vont bloquer la conversion de l'angiotensine I en angiotensine II ;

  en plus de bloquer la bradykinine, ce qui va favoriser la vasodilatation.

  Medicament de première intention dans bcp de pathologie cardiaque (classe majeur)
• AT1

  Ce sont des antagonistes des récepteurs AT1 (« -sartan »). Diminue les effets indésirables lié à l'angiotensine.
• Aldostérone

  Les antagonistes des minéralocorticoïdes (spironolactone, éplérenone) baisseront

  la rétention d'H2O Na+ car ce sont des diurétiques hyperkalémiants
• Médicament et zone d'action

  A) Beta bloquant

  B) IEC

  C) AT1

  D) antagoniste MR

  
• Vasopressine

  Cela peut donner 2 types de pathologie :

  Défaut sécrétion ADH : vous allez éliminer de l'eau (bcp) ce qu'on appelle un diabète insipide = origine purement hypophysaire (s’oppose au diabète sucré) : là il n’y a pas de sucre dans les urines.

  •      Soit une absence de réponse rénale (défaut de libération de vasopressine 2 : V2)

  •      => Diabète insipide d’origine rénale
• Vasopressine

  Synthèse et régulation

  ADH = Hormone anti-diurétique = Arginine-Vasopressine (AVP), c'est un peptide de 9 acides aminés produit par l’hypothalamus et libération par l'hypophyse qui est une hormone structurellement proche de l'ocytocine.
• Vasopressine joue sur les récepteur V1 et V2 :

  V1 => vasoconstriction

  V2 => réabsorption d’eau

  La vasopressine a une affinité supérieure pour les récepteurs V2 
• ETA ou ETB C'est l'effet ETA qui est prédominant car en plus grande quantité

  A) ETA

  B) ETB

  
• Bosentan cible ETA et ETB

  Ambrisentan cible que les ETA donc + efficaces.
• Si on a un retour veineux trop important à distension importante qui va favoriser la baisse de la volémie à ANF

  Au niveau du cœur, uen augmentation du volume ventriculaire fait baisser la volémie à BNP

  Rein, poumons, cœur à les contraintes sur les cellules favorises la CNP

  
• ANF,BNP et CNP --> Ils sont dégradés par des endopeptidase neutre = néprilysine (NEP ou EN)