LEJZEROWICZ

• La réponse immunitaire

  La réponse immunitaire est classiquement divisée en :

  -          Réponse immunitaire innée ou non spécifique (de l’agent pathogène) : pour tous les agents pathogènes : la réponse est toujours la même

  Réponse immunitaire adaptative ou spécifique : 3 à 5 j pour se mettre en place, plus longue car spécifique mais beaucoup plus puissante, stimulée lors de la vaccination : s’adapte à l’agent pathogène = temps suffisant pour que les pathogènes entraînent des dommages chez l’hôte
• L’inflammation est un processus physiologique qui va avoir pour but de transmettre des signaux pour faire agir les cellules dans une zone spécifique, pour recruté ce qui circule dans le sang à envoie de signaux encore + fort pour activer le système spécifique.
• Si les agents pathogènes rentrent il y a les cellules phagocytaires qui vont gérer

  Monocytes dans le sang circulant puis macrophage une fois dans les tissus.
• 2 types de cellules pour immunité spécifique après qql jours :

  -          Lymphocytes T : donnent toute l’immunité contre Ag puis prolifèrent et se divisent 5j. Nécessité de différenciation et prolifération pour devenir effecteurs

  -          Lymphocytes B : production anticorps : nécessité de proliférer pour devenir des anticorps au bout de 5j. Ils deviennent des plasmocytes.
• ●        Macrophages / monocytes

  Rentrent au contact des 1ere cellules

  Capables de faire la phagocytose, de dégrader agents pathogènes

  Capable de faire de la présentation antigénique
• ●        Polynucléaires

  Doués aussi de phagocytose (dégradation éléments)  et reconnaitre agent pathogène

  Noyau polylobé

  Bactéricide

  Ont beaucoup de granules riches en enzymes et riches éléments à contribue à la destruction des agents pathogènes.
• ●        Cellules dendritiques

  Ȼ sentinelles à présentes dans tous les tissus de notre organisme et présentent à l’endroit où le pathogène est susceptible de rentrer dans l’organisme

  Cellules de Langerhans : sont sur la peau

  A la porte d’entrée de l’agent pathogène, la cellule dendritique va capter l’agent pathogène internaliser et va migrer jusqu’au ganglion le + proche. Pendant le voyage, elle sont capable de présenter les petits bouts de l’agent pathogène à au lymphocytes T en priorité. à Activent l’immunité spécifique, elle participe au lien.
• ●        Les cellules NK Natural killer

  Grand lymphocyte avec grand noyau, contient bcp de granules qui permettent de tuer cellules infectées ou tumorales

  Cellules kamikazes
• Caractéristiques de ces cellules (NK, PN, Macrophage, Cellule dendritique):

  -          Rapidement mobilisables : capables d’appeler à l’aide pour que cellules circulaires du sang passent dans les tissus

  -          Présentes en tout point de l’organisme

  -          Première ligne de défense

  -          Modes d’action invariables, identiques

  -          Pas d’adaptation aux microorganismes avec le temps
• a.         Les Ȼ phagocytaires reconnaissent des structures très conservées des éléments pathogènes

   

  ●        La stratégie :

  o   Pas de reconnaissance de toutes les structures possibles

  o   Focalisation sur certaines structures très conservées présentent dans un large groupe de microorganismes

  o   Structure ou motifs = PAMPs Pathogen Associated Molecular Pattern= « motifs moléculaires associés à l’agent pathogène »
• o   Structure ou motifs = PAMPs Pathogen Associated Molecular Pattern= « motifs moléculaires associés à l’agent pathogène »
• ●        Les PAMPs :

  o   Exemples :

  Lipopolysaccharides =LPS 🡪 spécifique aux bactéries Gram –

  Peptidoglycanes Bactérie Gram +

  ▪ Lipoprotéines

  ▪ ADN bactériens (motifs CpG répétés)(ou flagelline des flagelles)

  ▪ ADN Viral
• Caractéristiques communes :

  ●        Motifs produits uniquement par agents microbiens (p ex : LPS)(pas de confusion possible)

  ●        Structures essentielles pour la survie de l’agent pathogène

  ●        Motifs invariants partagés par des classes entières de pathogènes

   

  PAMPs = structures retrouvées sur pleins d’agents pathogènes mais spécifiques de ces agents
• Les récepteurs qui reconnaissent les PAMPs = Pattern recognition receptor PRR
• Le phagocyte étend sa membrane plasmique autour du microbe reconnu, pour effectuer une Internalisation de la particule dans une vésicule entourée de membrane : phagosome
• Etapes de la phagocytose :

  1. Chimiotactisme
  2. Fixation du microorganisme
  3. Internalisation : par le Macrophage, il est activé pour fonction
  4. Fusion phagosome-lysosome. Création du phagolysosome.
  5. Dégradation de l’élément pathogène
• Le phagosome seul ne fait rien, on a besoin de lysosomes qui s’activent pendant l’internalisation.

  Lysosomes= petites structures qui contiennent bcp d’éléments, lorsque rentrent au contact phagosome commencent à détruire agent pathogène

  On obtient un phagolysosome au final. Diminution de la charge pathogène.
• Mécanisme effecteur des phagocytes : (lier au contenu des lysosomes)

  ●        Axe oxydatif : capacité à produire radicaux libres dérivés de l’oxygènes. Utilise radicaux oxygénés et azotés

  o   Intermédiaires réactifs de l’O2 : NADPH phagosome oxydase (enzyme qui transforme l’oxygène en différents radicaux libres) génère des ROS : intermédiaires réactifs de l’oxygène (ou Reactive Oxygen Species) à partir de celui ci
• ROS : Anion superoxyde (O2-) puis Peroxyde d’hydrogène (H2O2), ions hypochlorés (OCl-) composant actif de l’eau de javel

  ▪          Transformation d’O en O2- 🡪 c’est la bouffée respiratoire.
• Mécanisme effecteur des phagocytes : (lier au contenu des lysosomes) :

  Dérivés de l’azote

  ▪          Inducible Nitric Oxyde Synthetase (iNOS) : production de NO (Oxyde nitrique) activité anti microbienne puissante

  ▪          (NO) se combine avec (O2-) superoxyde : radicaux azotés toxiques pour les bactéries, champignons, helminthes, protozoaires
• ● Mécanismes de lyse indépendants de l’oxygènes

  oAu sein des lysosomes et déployés lors de la formation du PL (Phagolysosomes)

  ▪Peptides et protéines anti-microbiens

  ●Enzymes : protéases, lysozyme (Abaissement du pH dans les phagolysosomes)

  ●Défensines : peptides cationiques anti-microbiens (très puissant, étudié pour palier aux antibiotiques par les labos pharmaceutiques)
• Déficit dans la voie de réduction de l’oxygène portant sur les constituants de la NADPH phagosome oxydase = déficit immunitaire primitif à Pas de production de ROS !

  (La connaissance du système immunitaire se fait chez des patients avec des soucis de santé, on a pu identifier le rôle de certains facteurs de la réaction).
• Granulomatose septique chronique

  Phagocytes incapables de produire les radicaux libres de l’O2 permettant la bactériolyse

  Persistance des produits bactériens ou fongiques dans les phagocytes

  Recrutement de davantage de macrophages et lymphocytes : accumulation de cellules autour des éléments pathogènes 
• Granulomatose septique chronique

  Abcès ou granulomes 🡪 amas de macrophages ayant intégrés agents pathogènes, incapable de les phagocyter car NADPH pas fonctionnel à pas de génération de radicaux libre et d’espèce réactive à l’O2. Comme la cellule n’a pas la bouffée respiratoire, il n’y a pas d’activation des lysosomes…, impossible de se débarrasser des agents pathogènes.
• Les TLR : Toll Like Receptors

   

  Protéine Toll --> Reconnaissance de motifs moléculaires distincts propres aux pathogènes et absents des cellules humaines
• TLR : Protéines transmembranaires

  o   Domaine intra-cellulaire

  ▪          Servant de site de liaison aux protéines cytosoliques qui contribuent à la transduction du signal.

  o   Impliqués dans la transduction du signal (un récepteur membranaire n’a d’intérêt, que s’il peut transmettre l’information capté par la membrane jusqu’au noyau)
• Le TLR 4 :

  Lui reconnait les bactéries grams – via les LPS.
• Juste savoir que les TLR reconnaissent les PALMS et sont placés à des endroits stratégiques pour la reconnaissance soit sur la membrane soit dans le génome
• Kinase = phosphoryle

  Pour tous les TLR on recrute la même protéine.
• Si tous les facteurs de transcription étaient dans le noyau ils agiraient tous en même temps donc ce serait le bazar à pour avoir une action dirigé les facteur de transcription sont bloqué dans le cytoplasme + associé à une protéine bloquante.
• Ce sont des gènes de cytokines inflammatoires (ou cytokines de l’inflammation) donc des facteurs solubles inflammatoires de chimiokines (capable d’attirer d’autres cellules), comme TNF et IL6. Il y a aussi des chémo-attractant capables d’attirer d’autres cellules
• Il faut retenir que l’expression de ces molécules de costimulation est générée grâce à l’activation des TLR qui va permettre l’activation de NFkb et permettre la transcription de ces gênes.
• Le NFkB code pour les gênes : IL-1 ; TNF ; IL-2

  Si pas de TLR à pas de fonctionnement.
• Les gènes transcrits sont ceux de cytokines qui sont importantes dans la génération de l’inflammation mais aussi de chimiokines permettant de recruter des effecteurs
• Ces signaux permettent également d’alerter le SI spécifique et de recruter sur le site de l’infection des effecteurs de l’immunité innée puis ensuite de l’immunité spécifique pour éliminer au maximum l’agent pathogène
• Pour conclure : Le fait que NFkb puissent transloquer dans le noyau lui permet de contrôler la transcription de gênes comme ceux des cytokines, chimiokines, des facteurs de l’inflammation, des molécules de costimulation. Les TLR émettent à travers ces différentes cellules des signaux de danger ce qui est crucial pour la mise en jeu de l’immunité adaptative.
• ●        TLR :

  o   Signaux de danger

  Crucial pour la mise en jeu de l’immunité adaptative (spécifique)
• Les TLR membranaire reconnaissent :

  ●        Les PAMPs : motifs moléculaires portés par les agents pathogènes.

  ●        Les DAMPs : motifs moléculaires générés par les dommages cellulaires causés par les agents pathologiques mais aussi par des agressions mécanique, biologiques exemple l’irradiation… (damage associated molecular patterns)
• Bien connaître le TNF- α : cytokine la plus puissante, son blocage sera celui le plus efficace
• Recrutement des cellules immunitaires. Au niveau des tissus il n’y a pas bcp de cellules imunitaire de base, donc elles ont besoin d’aide de copine qui viennent à la reskousse pour les sauver à inflammation = cytokines pour attirer les autres cellules.

  Synthétiser grâce au TLR