Dasar Genetik Endokrin

• PENYAKIT ENDOKRIN DALAM SKDI 2019 YANG DISEBABKAN FAKTOR GENETIK

  • Diabetes mellitus Tipe 1
  • Diabetes mellitus Tipe II
  • Diabetes mellitus tipe lain
  • Diabetes insipidus
  • Akromegali, gigantisme
  • Addison disease
  • Pubertas prekoks
  • Hipogonadisme
  • Hipotiroid
  • Krisis adrenal
  • Adenoma tiroid
  • Karsinoma tiroid
• DIABETES MELLITUS


  • FAKTOR GENETIK
  • FAKTOR NON-GENETIK
• Single nucleotide polymorphism


  (gen ABCC8, KCNJ11, SLC2A2, HNF4A, dan INS berefek pada sel pancreatic β-🡪 menginduksi resistensi insulin)
• Single nucleotide polymorphism


  (gen INSR, PIK3R1, dan SOS1 berkaitan dengan aksi hormon insulin)
• FAKTOR NON-GENETIK


  • Gaya hidup
  • Ekosistem dalam usus
  • Epigenetik
  • Persistent Organic Pollutants
  • Struktur diet yang dikonsumsi
  • Wilayah geografis tempat tinggal
  • Sosial ekonomi
• Faktor genetik + faktor lingkungan 🡪 penyakit multifaktorial
• Congenital nephrogenic diabetes insipidus


  Penyakit herediter dengan pola X-linked recessive yang menyebabkan disfungsi tubular ginjal
• Gen AVPR2


  Menghasilkan reseptor vasopressin tipe 2 yang diekspresikan di tubulus ginjal untuk berikatan dengan vasopressin
• Gen AQP2


  Menghasilkan protein kanal air di collecting tubule ginjal
• Mutasi pada gen AVPR2

  Reseptor vasopressin tipe 2 terganggu
• Reseptor vasopressin tipe 2 terganggu

  Konsentrasi urin menurun, Keseimbangan air di tubuh terganggu, poliuria, polidipsia
• Pubertas prekoks


  Perkembangan tanda seks sekunder Tanner 2 (pembesaran payudara) sebelum usia 8 tahun pada anak perempuan dan pembesaran testis ≥4 mL sebelum usia 9 tahun pada anak laki-laki
• Gejala klinis pubertas prekoks: perkembangan awal tanda seks sekunder, maturasi tulang yang lebih cepat, tinggi badan yang lebih cepat berhenti, proporsi tubuh yang tidak ideal, dan gangguan psikologis
• Sindrom terkait pubertas prekoks: McCune-Albright syndrome (polyostotic fibrous dysplasia, pubertas prekoks, dan café-au-lait spots)
• KISS1


  Ekspresi protein meningkat, meningkatkan pelepasan GnRH secara pulsatile dari hipotalamus
• KISS1R


  Mutasi yang menyebabkan peningkatan fungsi gen, meningkatkan pengikatan GnRH oleh reseptor
• MKRN3


  Mutasi yang menyebabkan kehilangan fungsi gen, efek normalnya adalah menekan pubertas. Jika kehilangan fungsi gen maka pubertas tidak dihambat 🡪 pubertas prekoks
• Pubertas dipengaruhi oleh reaktivasi aksis hipotalamus-pituitary-gonad
• Pubertas dipengaruhi oleh interaksi faktor genetik dan faktor non-genetik
• Kebanyakan kasus pubertas prekoks merupakan PP sentral
• Pada perempuan, PP sentral tidak diketahui penyebabnya (idiopatik)
• Pada laki-laki, PP sentral disebabkan oleh gangguan organic pada otak
• Usia ibu saat menarche memengaruhi waktu pubertas pada keturunannya
• Hipotiroidisme kongenital


  Disfungsi aksis hipotalamus-pituitary-tiroid sejak lahir sehingga menyebabkan produksi hormon tiroid yang tidak mencukupi untuk memenuhi kebutuhan tubuh
• Gen JAG1


  Loss of function
• Hipogonadisme


  Suatu kondisi ketika testis atau ovarium menghasilkan sedikit hormon seks atau malah tidak sama sekali
• Etiologi primary hypogonadism


  • Klinefelter's syndrome (47,XXY)
  • Testis yang tidak turun ke skrotum (undescended testicles)
  • Orchitis akibat penyakit gondongan (mumps)
  • Hemochromatosis
  • Terapi kanker
  • Penuaan
• Etiologi secondary hypogonadism


  • Kallman syndrome (idiopatik hipogonadotropik hipogonadisme and anosmia)
  • Gangguan kelenjar pituitary
  • Infeksi HIV
  • Obesitas
  • Operasi
  • Trauma
  • Stress-induced hypogonadism
• Hypogonadism is diagnosed when the morning serum testosterone level is less than 300 ng/dL (normal range 300-1.000 ng/dL)
• Ambiguous genitalia, micropenis, and bilateral cryptorchidism are all signs of testosterone deficiency in pre-pubertal males
• Klinefelter Syndrome (XXY male)


  Adanya ekstra kromosom X, membawa copy gen ekstra, mengganggu perkembangan testis, menurunkan produksi hormone testosteron
• Penyakit genetik yang dapat menimbulkan krisis adrenal pada neonatus

  • Congenital adrenal hyperplasia (CAH)
  • X-linked adrenal hypoplasia congenital
  • Familial glucocorticoid deficiency
• Congenital adrenal hyperplasia (CAH)

  Autosomal resesif, timbul akibat defisiensi enzim 21-hydroxylase, mutasi dan delesi pada gen CYP21A2 menyebabkan defisiensi enzim 21-hydroxylase dengan berbagai level
• Krisis adrenal


  • KELENJAR ADRENAL
  • ALDOSTERON
  • KORTISOL
  • ANDROGEN
• Familial glucocorticoid deficiency


  Penyakit akibat kurangnya respons tubuh terhadap ACTH yang menyebabkan insufisiensi adrenal, mutasi pada gen ACTH receptor (MC2R) atau gen melanocortin receptor accessory protein (MRAP) atau gen steroidogenic acute regulatory protein (STAR) menimbulkan penyakit tersebut
• Kongenital X-linked adrenal hipoplasia

  Insufisiensi adrenal primer terkait hypogonadotropic hypogonadisme, mutasi atau delesi pada gen NRoB1 pada kromosom X menimbulkan defisiensi protein reseptor nuclear DAX-1 yang mengatur perkembangan korteks adrenal, gonads, hipotalamus, dan pituitary
• Akromegali


  Kelainan karena kelenjar pituitary menghasilkan terlalu banyak hormon pertumbuhan semasa dewasa
• Gigantisme


  Pada anak-anak, kelainan karena kelenjar pituitary menghasilkan terlalu banyak hormon pertumbuhan menyebabkan pertumbuhan tinggi badan yang pesat
• Pada dewasa, akromegali tidak menyebabkan pertambahan tinggi badan, namun tulang tangan, kaki dan wajah jadi membesar
• Akromegali/Gigantisme


  • FIPA=familiar isolated pituitary adenoma
  • SSA=somatostatin analogs