Insuline et antidiabétiques oraux

• Diabète : généralités
• Monde (2010) : 285 millions de personnes, 4 millions de décès (1 décès/8 secondes)
• France (2009) : Prévalence 4,4% (2,6% en 2000), 2,9 millions de personnes, Disparité géographique (Nord-Est > Sud, plus on va au nord-est, plus la prévalence et l'incidence augmentent), Lien entre diabète et précarité
• 2,7 millions de personnes traitées pharmacologiquement pour un diabète de type 2 en 2009, soit une prévalence de 4,6 % de la population française, 81 % des diabétiques sont sous traitements médicamenteux (antidiabétiques oraux et insuline), 717 millions € : montant remboursé par l'assurance maladie pour les médicaments antidiabétiques (oraux et insulines) en 2009, 6,7 milliards € : coût qu'a représenté la prise en charge du diabète de type 2 en 2010 → 2/3 de ces dépenses sont liées au traitement des complications
• Diabète de type 1

  Destruction auto-immune des cellules ß des ilots de Langerhans, traitement de base : compenser par une insuline exogène → synthétisée par biotechnologie

  
• Diabète de type 2

  Diminution réponse à l'insuline : insulinorésistance, favorisé par l'obésité et la sédentarité : lié à un déséquilibre entre le glucagon > insuline

  
• Schéma synthèse et sécrétion de l'insuline

  Signal du glucose, absorption du glucose transporté via GLUT, transformation du glucose → Glucose-6-phosphate par les glucokinases, métabolisme du G-6-P, génération et production d'ATP qui bloque le canal bleu, codé par certains gènes tels le Kir 6.2 ou SUR1 : entrée du potassium limitée, dépolarisation générée qui va faire entrer le calcium : déclenche une exocytose des vésicules contenant l'insuline qui augmentent la concentration plasmatique d'insuline, les incrétines vont augmenter l'AMPc (favorisant l'exocytose), les sulfamides hypoglycémiants bloquant le canal potassique (favorisant le mécanisme de dépolarisation, d'où l'exocytose) → insulino-sécréteurs, existence de mutations du canal K+ limitant la sécrétion d'insuline

  
• Chez le diabétique (comparé au sujet sain)

  Foie : production de glucose post-prandiale supérieure, Muscle : diminution de la captation et de l'utilisation du glucose, Pancréas : augmentation production glucagon (hyperglycémiante) et sécrétion d'insuline différée, Tissus adipeux : lipolyse + importante et + lente

  
• Les défauts d'utilisation, de surproduction, de médiateurs de production de glucose et de cinétique d'insuline sont présents chez les patients diabétiques

  
• Action sur divers organes pour limiter l'augmentation du glucose systématique


  Au niveau de la dégradation et métabolisation primaire au niveau intestinal pour transformer les glucoses complexes en glucose absorbable : on bloque ces enzymes pour garder les produits complexes pas bien ingérés qui limitent leur indice glycémique

  
• Utilisation


  • Biguanides agissant sur les cellules hépatiques, Incrétinomimétiques, Analogues du GLP-1 bloquant l'activité du glucagon, Sulfamides hypoglycémiants augmentant la sécrétion d'insuline

  
• Les différentes hormones impliquées dans l'homéostasie de l'énergie et du glucose

  • Glucagon, Insuline, Cortisol, Épinéphrine/adrénaline

  
• Importance de traiter le patient diabétique vite et bien avec des objectifs à fixer
• Complications aiguës


  • Hypoglycémie, Hyperglycémie : Décompensation acidocétosique, Décompensation hyperosmolaire (potentiellement très grave)
• Complications chroniques


  • Néphropathie (IR), Neuropathie, Rétinopathie, Dégradation des vaisseaux à tous les niveaux : Micro vasculaire, Macro vasculaire : IDM (infarctus du myocarde), AVC, coronaropathie, atteintes vasculaires périphériques
• Présentation (non commenté)


  • Insuline, Inhibiteurs des α-glucosidases, Biguanides, Glitazones, Sulfamides hypoglycémiants, Glinides, Incrétines, Analogues du GLP-1, Gliptines

  
• Le traitement du patient atteint d'un diabète de type 2 est de réduire la morbi-mortalité, par l'intermédiaire d'un contrôle glycémique correct
• Les différents objectifs à fixer chez le diabétique

  • Objectifs drastiques et rigoureux quand il y a beaucoup de facteurs de risques, Objectifs + réalisables quand il n'y a pas beaucoup de facteurs de risques ou que la personne n'est pas capable de les réaliser, Risque d'augmenter les effets indésirables graves par exemple chez la personne âgée, mais le cas général se situe en dessous de 6,5 voire 7%
• Fonction de la cible principale de chacune des familles des médicaments, Le rôle de chaque médicament ainsi que leur utilisation vont être détaillés dans la suite du cours
• Insulines


  Administration parentérale en sous cutanée ++, Variabilités individuelles de ces administrations, ↑captation périphérique de glucose : muscle, foie, cerveau

  
• Objectifs à fixer chez le diabétique

  • Fixer des objectifs drastiques et rigoureux quand il y a beaucoup de facteurs de risques
  • Fixer des objectifs + réalisables quand il n'y a pas beaucoup de facteurs de risques ou que la personne n'est pas capable de les réaliser
  • Risque d'augmenter les effets indésirables graves par exemple chez la personne âgée, mais le cas général se situe en dessous de 6,5 voire 7%
• Présentation globale des médicaments
• Insulines


  • Administration parentérale
  • Mécanisme d'action : ↑captation périphérique de glucose, ↑ glycogénogénèse, ↑ synthèse protéique, ↓ glycogénolyse, ↓ lipolyse
  • Différents types d'insulines : combinaison d'insulines rapides, intermédiaires et lentes
  • Indications : Diabète de type 1 et 2 (insulino-nécessitant)
  • Variabilité de l'effet : absorption, site injection, flux sanguin local, profondeur d'injection, repas, hormones, exercice
  • Contre-indication : Hypoglycémie
  • Effets indésirables : Hypoglycémie, Lipodystrophie, Hypokaliémie de transfert, Prise de poids

  
• Biguanides - Metformine


  • Utilisation uniquement de la metformine, risque faible sauf utilisation à dose élevée
  • Mécanisme d'action : ↓ de la production hépatique de glucose, ↑ de l'utilisation périphérique du glucose, retarde absorption intestinale de glucose
  • Pharmacocinétique : Forale = 50-60%, fixation aux protéines plasmatiques négligeable, éliminée sous forme inchangée par voie rénale, ajustement des posologies selon la glycémie et le débit de filtration glomérulaire

  
• Effets indésirables de la metformine

  Troubles gastro-intestinaux, dysgueusie, ↓ absorption vitamine B12, acidose lactique, réactions cutanées
• Sulfamides hypoglycémiants


  • Utilisés en 2ème intention, peu utilisés chez les personnes âgées car risque d'hypoglycémie
  • Mécanisme d'action : fermeture des canaux K+ ATP cellules ß îlots de Langerhans, dépolarisation des cellules, sécrétion d'insuline
  • Effets indésirables : Hypoglycémie, prise de poids modérée, effet antabuse, troubles digestifs, hépatites, allergies, agranulocytoses
  • Interactions médicamenteuses : hypoglycémie, hyperglycémie, masquage de l'hypoglycémie
• Glinides - Répaglinides


  • Autre famille d'insulino-sécréteurs, utilisés si impossibilité d'usage de metformine et/ou sulfamides hypoglycémiants, ou prise alimentaire irrégulière
  • Mécanisme d'action : fermeture des canaux K+ ATP des cellules ß de Langerhans
  • Pharmacocinétique : variabilité si prise alimentaire irrégulière, absorption GI rapide, 1/2 vie courte, métabolisme CYP2C8, élimination biliaire
  • Effets indésirables : Hypoglycémie, diarrhée, nausées, infections respiratoires hautes
  • Interactions médicamenteuses : gemfibrozil, inducteurs CYP2C8

  
• Glitazones ou Thiazolidinediones
• Inhibiteurs des α-glucosidases


  • Acarbose, Miglitol
  • Mécanisme d'action : inhibition compétitive réversible des α-glucosidases intestinales, limitent la décomplexation du produit
  • Indications : patients en début de traitement, en association, si survenues d'hypoglycémies, si intolérance metformine et sulfamides hypoglycémiants
  • Pharmacocinétique : Acarbose - Forale = 1%, T 1/2 : 6-8h
• Mécanisme d'action des inhibiteurs des α-glucosidases


  Inhibition compétitive réversible des α-glucosidases intestinales : simplifient les sucres complexes en sucres simples

  
• Metformine


  Anti hyperglycémiant
• Sulfamides hypoglycémiants


  Nécessitent la capacité résiduelle de sécrétion d'insuline
• Analogues du glucagon like peptide-1

  Augmentent la sécrétion de l'insuline de façon glucose-dépendante

  
• Inhibiteurs dipeptidylpeptidase-4


  Augmentent la sécrétion du glucagon de façon glucose-dépendante

  
• L'utilisation de la metformine à posologie élevée chez l'insuffisant rénal peut induire une acidose lactique
• La metformine peut induire une diminution de l'absorption de la vitamine B12
• Le glimepiride peut induire une hypoglycémie
• Les analogues du glucagon like peptide-1 peuvent induire une hyperglycémie
• Les inhibiteurs dipeptidylpeptidase-4 peuvent induire des toxidermies exfoliatives
• Le glimeperide nécessite la capacité résiduelle de sécrétion d'insuline