GENET

• Évolution des connaissances


  1. George Mendel (1822-1844) - lois de Mendel

  2. Friedrich Mischer (1869) - premier à isoler l'ADN (nucléine)

  3. Thomas Hunt Morgan (1866-1945) - théorie chromosomique de l'hérédité

  4. Frederick Griffith (1928) - transformation streptocoques R en S

  5. Avery, Macleod, McCarty (1944) - ADN support de l'information génétique

  6. Erwinn Chargraaf (1950) - A/T = C/G =1 et (A+T)/(C+G) = constant pour chaque espèce

  7. Watson et Crick - structure en double hélice
• Déterminisme des caractères phénotypiques

  • Caractères complètement héréditaires
  • Caractères multifactoriels
  • Caractères complètement environnementaux
• Caractéristiques des maladies à composante génétique


  • La plupart présente dès la formation du zygote
  • Manifestation à tout moment
  • On les rencontre dans toutes les spécialités médicales
  • Détectable avec programme de dépistage populationnel ou familial
  • Conseil génétique souvent envisagé
• Types majeurs de polymorphisme

  • SNPs (Single Nucleotide Polymorphism)
  • SSRs (Short Sequence Repeat)
  • Indels = insertion + délétion de quelques paires de base
  • CNVs : Copy Number Variants
  • Polymorphisme des inversions et translocations
  • Polymorphisme des ARN non codants
• CM (Centi-Morgan)


  Unité de mesure qui quantifie la distance physique entre les gènes et la probabilité que les 2 gènes soient séparés par un crossing over
• Déséquilibre de liaison


  Association non liée au hasard de gènes liés
• Déséquilibre de liaison


  • Hémochromatose
• Association génétique


  Relation statistique entre une maladie et un marqueur génétique
• Association génétique


  • Allèle HLA B27
• Partie centrale du gène

  Cadre de lecture de l'information génétique, transcrite intégralement dans le transcrit primaire, nécessaire pour la synthèse de la protéine
• Partie latérale du gène

  Pas transcrite, rôle de régulateur
• Régulation centrale du gène

  1. Alternance de séquence codante (exons) et non codante (introns)

  2. Débute par : site d'initiation de la transcription, région non traduite 5'UTR contenant codon d'initiation ATG

  3. Exons : région codante pour parties de protéines (domaines), séquence dans le transcrit primaire et gardée dans l'ARNm

  4. Introns : non codante, dans le transcrit primaire, découpés et éliminés de la structure de l'ARNm formé par raccordement des exons (épissage)

  5. Terminaison : séquence 3'UTR non codante, qui contient un codon stop, site de terminaison de la transcription, site de poly adénylation
• Régulation latérale du gène

  1. Région 5' promoteur : assure le début de transcription, module la transcription (spécificité tissulaire ou territoriale), contient activateur, inhibiteur, isolateur

  2. Région 3' latérale : en aval du cadre de lecture, possible rôle structurel et fonctionnel
• Types de gènes


  • Gènes communs (1/5 des gènes, expression continue dans toutes les cellules, indispensable pour survie et fonctionnement)
  • Gènes spécifiques (4/5 des gènes, expression limitée, liée à la différenciation cellulaire, limitée dans l'espace et dans le temps)
• Gène unique et famille de gènes

  • Gènes uniques (pseudogènes, la plupart des gènes, certains dupliqués à travers l'évolution)
  • Famille des gènes codant pour des protéines aux domaines identiques (facteurs de transcription, gènes homéotiques)
  • Famille des gènes codant pour des protéines aux domaines courts identiques (même fonction, exemple : ankyrine)
  • Superfamille des gènes (hyper duplication du gène ancestral, 1 motif structurel identique, fonction corrélée, exemple : système immunitaire)
• Les phénomènes qui produisent des différences génétiques entre les individus d'une population et entre les populations sont les migrations, les recombinaisons génétiques et les mutations
• Flux génétique


  Échanges de matériel génétique entre des populations différentes du point de vue génétique
• Recombinaisons génétiques


  1. Formation de combinaisons génétiques nouvelles par un réarrangement du matériel génétique de 2 unités génétiques différentes

  2. Processus naturel normal qui apparaît pendant la transmission des matériaux génétiques en méiose et fécondation
• Types de recombinaisons


  • Recombinaisons génomiques (mélange des génomes des gamètes pendant la fécondation)
  • Recombinaisons chromosomiques (assortiment indépendant des chromosomes homologues, crossing over entre chromosomes)
  • Recombinaisons géniques (crossing over entre 2 gènes, fusion génique)
• Mutation


  Changement de séquence ADN ou ordre des nucléotides, peut être accidentelle, permanente, héréditaire, avec diverses conséquences
• Types de mutations


  • Mutations géniques (substitution, délétion, insertion)
  • Mutations chromosomiques (remaniements chromosomiques)
  • Mutations génomiques (changements du nombre ou de la structure des chromosomes)
• Causes des mutations


  • Mutations spontanées (erreurs de réplication, recombinaison, distribution)
  • Mutations induites (agent mutagène)
• Conséquences phénotypiques des mutations

  • Mutations germinales (pathogéniques, normales, bénéfiques)
  • Mutations somatiques (cancers, vieillissement)
• Mutations ponctuelles


  Substitution, délétion, insertion d'une ou quelques bases, représentent 95% des mutations
• Mutations de grande taille


  Délétion ou insertion importante, inversion, représentent 5% des mutations
• Types de mutations ponctuelles

  • Synonymes (variation du codon sans changement d'acide aminé)
  • Non synonymes (changement de l'acide aminé, conservatif ou non conservatif)
  • Non sens (changement en codon stop)
• Types de substitutions


  • Transitions (remplacement d'une base purique par une autre)
  • Transversions (remplacement d'une base purique par une pyrimidique)
• Petites délétions


  Perte d'1 ou plusieurs bases, si la séquence mutée n'est pas un multiple de 3 bases => décalage du cadre de lecture
• Petites insertions


  Apparition d'1 ou plusieurs bases dans une séquence, souvent par duplication
• Mutations instables


  Répétition successive et homogène d'un motif de quelques nucléotides, les séquences les plus longues sont les moins stables, instabilité surtout mitotique
• Chorée de Huntington


  Maladie neurodégénérative causée par l'amplification d'une séquence de 3 bases CAG codant pour la glutamine, plus le nombre de répétitions est grand, plus la maladie est précoce
• Syndrome de l'X fragile

  Amplification pathologique d'une séquence CGG située dans la région 5' non traduite de l'exon 1 du gène FMR en Xq27.3, la prémutation peut être transmise par quelqu'un asymptomatique
• Syndrome de lX fragile


  Début de gène ou myotonie Steinert (fin du gène)
• Chorée de Huntington


  Maladie neurodégénérative causée par amplification d'une séquence de 3 bases = CAG codant pour glutamine
• Chorée de Huntington


  • 1 gène normal contient 10-35 codons glutamine VS à partir de 35 codons => maladie + le nombre grand + c'est précoce
  • Autosomique dominante provoquée par un gène défectueux situé sur chr 4 qui code pour hungtine
  • Atteint noyaux gris centraux, noyaux caudé et putamien
  • Contrôle mvmt, émotions, périnée, comportement, perception monde extérieur
  • Dilatation ventricule lat => atrophie tissu cérébral
• Autre maladie avec mutation du gène à glutamine => pathologies spinocérébelleuses
• Syndrome de lX fragile

  Amplification patho d'une séquence CGG située dans région 5' non traduite de l'exon 1 du gène FMR en Xq27.3
• Syndrome de lX fragile

  • Normalement, 5-50 triplets et si 60-230 triplets = prémutés car peuvent être amplifié par la génération suivante
  • Allèle mutés => 230 triplets => 2 000 => région entourant exon 1 = méthylée (pas normal) => empêche expression FMR
  • Chez homme : 230-1000 triplets + méthylation des cytosine des CGG => empêche transcription du gène => maladie
  • Semi-dominance liée à IX => femme porteuse d'une mutation complète
• Dystrophie myotonique Steinert


  Myopathie de l'adulte la + fréquente
• Dystrophie myotonique Steinert


  • Symptômes = musculaires, cardiaques, cataracte, calvitie
  • Forme adulte ou néonatale (congénitale)
  • 98% cause = expansion triplet CTG dans région 3' non codante, traduit par DM protéine kinase => gène DMPK
  • Allèles normaux => 80 triplet, souvent 5-40
  • Allèles prémutés =50-80 triplets
  • Allèles pathologiques adultes = 80-1000 triplets
  • Forme congénitale : très sévère, létale, origine maternelle, mutation = 2000-3000 triplets