BOISBRUN

• Interactions molécules-protéines :

   

  -          Liaisons covalentes : 40-140 kcal/mol (rare)

  La liaison covalente est la plus riche en énergie.
• -          Liaisons ioniques : 5-10 kcal/mol

  Une charge négative et une charge positive s’associent. (Adrénaline par exemple)
• -          Liaisons hydrogène : 1-7 kcal/mol

  Essentiel dans les interactions, généralement très nombreuses.

  Accepteurs de liaison H : tous les C=O (ou NRR’) de la molécule ou de la protéine.

  Donneurs de liaison H : résidus d’acides aminés à chaine latérale à protons mobiles.
• -          Liaisons hydrophobes : 1kJ/mol, ce sont les moins riches en énergie.
• Liaison de Van der Waals (1kJ/mol)
• Peptidoglycane = peptide + un sucre (N-acétyl glucosamine ou M = Acide N-acetyl muramique)
• Les protéines ont une structure 3D donc les molécules bioactives qui réagissent avec elles doivent elles aussi avoir une structure tridimensionnelle.
• Facteurs influençant l’absorption

  Facteurs propres au PA :

   

  o   Taille de la molécule

  o   Solubilité au site d’absorption

  o   Degré d’ionisation au site d’absorption

  o   Solubilité dans les graisses
• Facteurs influençant l’absorption : Nature de la structure membranaire : pour traverser les membranes biologiques, la bicouche phospholipidique la molécule doit être un peu soluble
• Le passage membranaire

  Peut se faire soit par :

  -        Transport actif

  -        Ou, surtout par diffusion passive 

  o   Gradient de concentration,

  o   Masse moléculaire,

  o   Balance hydrophile/hydrophobe.

   

  Plus le P est élevé : plus le principe actif est lipophile, plus la concentration en principe actif intracellulaire est grande, et plus rapide est l'absorption

  
• La règle de Lipinski

  -          Une molécule à l’étude a bien plus de chance de montrer une bonne perméabilité si :

   

  o   Sa masse molaire n’est pas supérieure à 500g/mol

  o   Son logP n’est pas supérieur à 5

  o   Elle ne comporte pas plus de 5 donneurs de liaisons H (sommes des OH et des NH)

  o   Elle ne comporte pas plus de 10 accepteurs de liaisons H (somme des N et O)

   

  Les meilleurs médicaments résultent d’un compromis : ni trop lipophiles ni trop hydrophiles
• Lipophilie élevée est corrélée à une augmentation de

  -          L’absorption donc action plus rapide

  -          Pénétration par la peau

  -          Fixation aux protéines plasmatiques (Dérivés du cannabis : très lipophiles, se fixent dans les tissus gras 🡪 détectables et dosables pendant 1 semaine dans notre sang)

  -          Stockage tissulaire

  -          Vitesse de métabolisme

  Mais le PA doit être soluble dans les liquides biologiques aqueux
• Le degré d’ionisation

  -          Molécules non ionisables : à l’équilibre, les concentrations en PA deviennent égales de part et d’autre de la membrane

  -          Molécules ionisables : l’équilibre dépend du pH

  -          L’ionisation dépend du pH du milieu et du pKa du PA

  Un PA ionisé ne pourra JAMAIS passer une membrane lipidiques biologique ! il doit être sous forme NON ionisée 

  
• Voir les exemples du cours !
• Devenir d’un principe actif dans l’organisme : importance du métabolisme

   

  Objectif de l’organisme : transformer la molécule de PA en un dérivé plus polaire, donc plus facilement éliminé, souvent dans les urines.
• La règle de Lipinski : -          Une molécule à l’étude a bien plus de chance de montrer une « bonne perméabilité » si :

   

  o   Sa masse molaire n’est pas supérieure à 500g/mol

  o   Son logP n’est pas supérieur à 5

  o   Elle ne comporte pas plus de 5 donneurs de liaisons H (sommes des OH et des NH)

  o   Elle ne comporte pas plus de 10 accepteurs de liaisons H (somme des N et O)

   

  Les meilleurs médicaments résultent d’un compromis : ni trop lipophiles ni trop hydrophiles